Контроль антикоагулянтной терапии

Контроль антикоагулянтной терапии

АнтикоагулянтыОдной из основных целей назначения анализов на определение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) является мониторинг результатов антикоагулянтной терапии.

Антикоагулянты Гепарин и Варфарин – наиболее распространенные лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и легочной эмболии. Несмотря на то, что тромбоз может образоваться в любых сосудах, чаще всего он обнаруживается в венах нижних конечностей (особенно в области икроножной мышцы). Неподвижные пациента (парализованные, иммобилизированные и т.д.) и постоперационные пациенты (особенно после хирургического вмешательства в области таза и бедра) часто подвержены риску развития тромбоза. Высокий риск образования тромбоза у людей с ожирением и чрезмерной массой тела, беременные, а также лиц, ведущих неактивный образ жизни. Также часть населения имеет некоторые генетические дефекты системы свертывания крови, предрасполагающие к образованию тромбоза.

Антикоагулянтная и фибринолитическая терапия назначается с целью растворения образовавшихся тромбов, а также профилактики их формирования путем химического ограничения процесса свертывания крови.

Гепарин подавляет действие определенных активированных факторов внешнего пути каскада свертывания крови, что ведет к угнетению функции тромбоцитов. Препарат вводят внутривенно или подкожно.

Варфарин является ингибитором витамина К и, как следствие, тормозит образование факторов свертывания крови, которые зависят от этого витамина. Препарат принимают в таблетированной форме.

Несомненно, угнетение функции системы свертывания крови повышает риск кровотечения, поэтому антикоагулянтная терапия нуждается в тщательном контроле с целью обеспечения максимальной степени антикоагуляции при минимальном риске возникновения кровотечения. Контроль оценки эффективности и безопасности при лечении гепарином осуществляется путем периодического назначения анализа на определение активированного частичного тромбопластинового времени (доза гепарина должна быть подобрана таким образом, чтобы показатель АЧТВ не превышал максимальный показатель нормы более чем в 1,5-2 раза). Если для лечения применяют варфарин, пациент нуждается в систематическом исследовании протромбинового времени (ПВ).

Индекс INR. Варфарин. Протромбин

Результат анализа на определение протромбинового времени при диагностике нарушения свертывания крови выражается в секундах. Если показатель ПВ используют для мониторинга терапии варфарином, для определения оценки внешнего пути свертывания применяют индекс INR (International Normalised Ratio – Международное нормализованное отношение, МНО). Показатель INR выражает активность результатов определения протромбинового времени, с учетом разной степени активности искусственного тромбопластина, который применяют в лабораториях для проведения этого анализа. Это дает возможность сравнивать результаты и обеспечить точный мониторинг терапии варфарином.

Для определения показателя INR полученный результат протромбинового времени делят на средний нормальный показатель протромбинового времени. Полученный результат возводится в степень, показатель которой соответствует ISI (International Sensitivity Index – Международный индекс чувствительности, МИЧ) тромбопластина, который применялся в исследовании (International Sensitivity Index of thromboplastin)

Доза варфарина подбирается таким образом, чтобы индекс INR поддерживался на определенном уровне, который зависит от непосредственной причины назначения терапии варфарином). У большинства пациентов индекс INR необходимо поддерживать в пределах 2,0-3,0. Если пациенту необходим повышенный уровень антикоагуляции, нормы индекса INR составляют 3,0-4,5. Превышение нормы INR выше ожидаемого уровня указывает на необходимость снижения дозы препарата. Все пациенты, которые получают длительную терапию варфарином, должны каждые 2-3 недели проверять индекс INR.

Современные технологии позволили создать портативные анализаторы мониторинга антикоагулянтной терапии. С помощью таких анализаторов исследования можно проводить вне лабораторных условий – амбулаторно или в отделении стационара. Данные показывают, что средний медицинский персонал, применяя эти анализаторы, определяет индекс INR так же успешно, как и лаборатории. Некоторые медицинские учреждения назначают специально подготовленный средний медицинский персонал не только для проведения таких анализов, но и для определения дозы антикоагулянта пациентам. Есть данные, что налаженная сестринская служба контроля за антикоагулянтной терапией варфарином ничем не уступает специальной гематологической службе.

Некоторые специалисты в своих исследованиях показали, что пациенты способны самостоятельно контролировать показатели свертывания крови и дозу антикоагулянта (как и больные сахарным диабетом самостоятельно контролируют уровень глюкозы в крови и подбирают необходимую дозу инсулина). Таким образом, больные, получающие лечение антикоагулянтами, способны успешно справляться с такой задачей, что дает им возможность посещать медицинские учреждения гораздо реже.

Торговое наименование препарата:

Гепарин

Международное непатентованное наименование:

Гепарин натрия

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав:

В 1 л раствора содержится: активное вещество: Гепарин натрия — 5000000 ME вспомогательные вещества: Спирт бензиловый, натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание:

Прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

антикоагулянт прямого действия

Код АТХ:

В01АВ01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика После подкожного введения ТСmах — 4-5 ч. Связь с белками плазмы — до 95%, объем распределения очень маленький — 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает в плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками РЭС (ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Т½ — 1-6 ч (в среднем 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях. Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизменном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания к применению

Противопоказания

Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), кровотечение, аневризма сосудов головного мозга, расслаивающаяся аневризма аорты, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма, особенно черепно-мозговая), эрозивно-язвенные поражения, опухоли и полипы ЖКТ (желудочно-кишечного тракта); подострый бактериальный эндокардит; выраженные нарушения функции печени и почек; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; геморрагический инсульт; недавно проведенные операции на головном мозге и позвоночнике, глазах, предстательной железе, печени или желчевыводящих путях; состояния после пункции спинного мозга, пролиферативная диабетическая ретинопатия; заболевания, сопровождающиеся снижением времени свертывания крови; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. давние), беременность, период лактации; тромбоцитопения; повышенная проницаемость сосудов; легочное кровотечение. С осторожностью Лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. бронхиальная астма), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, сахарный диабет, эндокардит, перикардит, ВМК (внутриматочная контрацепция), активный туберкулез, лучевая терапия, печеночная недостаточность, ХПН (хроническая почечная недостаточность), пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Способ применения и дозы

• при непрерывной внутривенной инфузии вводить в дозе 15 МЕ/кг массы тела в час, разводя гепарин в 0,9% растворе NaCl;
• при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 ME гепарина каждые 4-6 ч;
• при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 ME или каждые 8 ч по 8000-10000 ME.

Побочное действие

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок. Другие потенциальные побочные эффекты включают головокружение, головную боль, тошноту, снижение аппетита, рвоту, диарею, боли в суставах, повышение артериального давления и эозинофилию. r /> В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения (6% больных) с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 х 10⁹/л до 150х10⁹/л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80х10⁹/л или более чем на 50% от исходного уровня, введение гепарина в таких случаях срочно прекращают. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена). На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая аллопеция. На фоне терапии гепарином могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение активности «печеночных» трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; обратимая задержка калия в организме; ложное снижение уровня холестерина; ложное повышение уровня глюкозы крови и ошибка в результатах бромсульфалеинового теста). Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение. Кровотечения: типичные — из ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) и мочевых путей, в месте введения препарата, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран; кровоизлияния в различных органах (в т.ч. надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).

Передозировка

Симптомы: признаки кровотечения. Лечение: при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 ME гепарина). Надо иметь ввиду, что гепарин быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 мин после предыдущей дозы гепарина, нужно ввести только половину необходимой дозы; максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Гемодиализ неэффективен.

Особые указания

Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара. Контроль за количеством тромбоцитов следует проводить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина, особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов (см. «Побочные эффекты»). Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении. Если таковая имеет место, пациенту следует сообщить, что ему нельзя назначать гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, гепарин следует немедленно отменить. При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получающих гепарин по поводу тромбоэмболической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений, следует использовать другие антитромботические средства. Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости, у них должны использоваться альтернативные методы лечения почечной недостаточности. Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.). У лиц с отсутствием реакции на гепарин или требующих назначения высоких доз гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III. Хотя гепарин не проникает через плацентарный барьер и не определяется в грудном молоке, при назначении в терапевтических дозах следует тщательно наблюдать за беременными женщинами и кормящими грудью матерями. Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 часов после родов. Необходимо проведение соответствующих контрольных лабораторных исследований (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время). У женщин старше 60 лет гепарин может увеличить кровоточивость. При использовании гепарина у больных с артериальной гипертензией следует постоянно контролировать артериальное давление. Перед началом терапии гепарином всегда должно проводиться исследование коагулограммы, за исключением использования низких доз. Пациентам, которых переводят на пероральную антикоагулянтную терапию, назначение гепарина следует продолжать до тех пор, пока результаты время свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не будут находиться в терапевтическом диапазоне. Внутримышечные инъекции должны быть исключены при назначении гепарина в лечебных целях. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуральной анестезии и диагностических люмбальных пункций. Если возникает массивное кровотечение, следует отменить гепарин и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы, то вероятность развития данного кровотечения вследствие использования гепарина минимальна; Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены гепарина. Протамина сульфат является специфическим антидотом гепарина. Один мл протамина сульфата нейтрализует 1000 ME гепарина. Дозы протамина должны корригироваться в зависимости от результатов коагулограммы, так как избыточное количество этого препарата само по себе может спровоцировать кровотечение.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Федеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод» 109052, г. Москва, ул. Новохохловская, 25.

Претензии потребителей направлять адрес производителя.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

АЧТВ  отражает активность внутреннего и общего путей свертывания крови Разделение каскада свертывания на внутренний, внешний и общий пути  является условным и далеко не в полной мере отражает истинный механизм гемостаза (см. Теории и модели свертывания крови), но тем не менее, до сих пор остается полезным ресурсом для интерпретации результатов лабораторных исследований. Внутренний путь свертывания крови активируется, когда циркулирующий ф.XII вступает в контакт и связывается с отрицательно заряженной поверхностью. Это вызывает изменение в его молекулярной конфигурации и при взаимодействии с высокомолекулярным кининогеном и прекалликреином он становится активным ферментом – ф.XIIa, способным активировать ф.XI. В свою очередь ф.XIa способствует активации ф.IX с образованием  ф.IXa. Ф.IX может быть активирован и комплексом ф.VIIа/тканевой фактор по внешнему пути свертывания. Затем комплекс ф.IXa и его кофактор ф.VIIIа вызывает активацию ф.Х с последующим образованием тромбина. Аномалии внутреннего пути свертывания крови являются причиной многих коагулопатий, в частности гемофилий А и В.

Принцип метода

Инкубирование плазмы с оптимальным количеством фосфолипидов в присутствии контактного активатора (каолина, силикагеля, эллаговой кислоты) активирует свертывание плазмы по внутреннему пути. Добавление в систему ионов кальция купирует цитрат плазмы и приводит к формированию фибринового сгустка. В процессе измерения АЧТВ регистрируют время от момента добавления ионов кальция до момента образования сгустка (см.ссылку на инструкцию к АЧТВ-тесту).

Определение АЧТВ является одним из самых информативных и распространенных скрининговых тестов, которое отражает изменение активности факторов внутреннего пути свертывания крови: ф.VIII, ф.IX, ф.XI, ф.XII, прекалликреина (фактора Флетчера) и высокомолекулярного кининогена (фактора Фицджеральда). Тест чувствителен к дефициту всех факторов свертывания крови (кроме ф.VII и ф.XIII), к гепарину, к специфическим и неспецифическим ингибиторам факторов свертывания.

При определении АЧТВ следует учитывать, что:

• Время от взятия образца крови до проведения анализа должно быть не более 1 часа, так как период полураспада нефракционированного гепарина (НФГ) составляет около 1,5 ч.
• Образец крови для анализа должен быть отобран таким образом, чтобы предотвратить агрегацию и активацию тромбоцитов с последующим выбросом фактора PF4, инактивирующего гепарин.
• По-возможности до начала терапии НФГ   рекомендуется установить базовые показатели АЧТВ пациента.
• Значения АЧТВ могут меняться в зависимости от используемых методик, оборудования, партий реагента и гепарина, поэтому каждой лаборатории следует принять собственные терапевтические диапазоны, и проверять их при изменении одного из перечисленных факторов.

На данной каскадной схеме свертывания крови белым выделены факторы гемостаза, отражающиеся в тесте АЧТВ:

Референсные значения:

Нормальные значения теста АЧТВ зависят от применяемого реагента и должны быть установлены в каждой клинико-диагностической лаборатории.

Интерпретация результатов

Диагностическая значимость метода. В настоящее время, кроме тестирования активности факторов внутреннего пути свертывания (в том числе для диагностики и контроля гемофилий А и В), метод АЧТВ также рекомендован для определения волчаночного антикоагулянта и мониторинга антикоагулянтной терапии нефракационированным гепарином. При интерпретации результатов теста АЧТВ необходимо иметь в виду, что повышенная активность одного из факторов свертывания (например, ф.VIII) может замаскировать имеющийся функциональный дефицит других факторов (например, ф.IX или ф.XI). Поэтому при наличии клинических симптомов кровоточивости и нормальных величинах АЧТВ для выяснения причин коагулопатии необходимо проведение дальнейших исследований.

Полученное в тесте АЧТВ укорочение времени свертывания может свидетельствовать об активации внутреннего пути свертывания крови, ДВС-синдроме (в стадии гиперкоагуляции – чаще в сочетании с укорочением ПВ, ТВ, высоким уровнем фибриногена и др.); резистентности ф.V к активированному протеину С у больных тромбофилией; нарушениях проведения теста АЧТВ на преаналитическом этапе.

Удлинение АЧТВ может свидетельствовать о врожденном или приобретенном дефиците внутреннего пути свертывания крови (в том числе и при гемофилии А и В) при нормальных результатах ПВ; дефиците факторов общего пути свертывания крови при удлинении ПВ;  ДВС-синдроме (в стадии гипокоагуляции –  чаще в сочетании с удлинением ПВ, ТВ, сниженным уровнем фибриногена и др.); дефиците фактора Виллебранда или ф.VIII при болезни Виллебранда;  наличии волчаночного антикоагулянта, гепарина, гирудина, продуктов деградации фибрин/фибриногена; нарушениях функции печени.

В случае удлинения АЧТВ следует провести тест со смешением плазмы пациента с нормальной донорской плазмой в соотношении 1:1. Если АЧТВ остается удлиненным, это означает, что образец содержит гепарин или антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт) или фактор свертывания специфические ингибиторы. Если тест со смешением плазм показывает нормальные результаты, то вероятен дефицит факторов свертывания VIII, IX, XI или XII. Для выявления истинной причины удлинения теста АЧТВ следует проводить дополнительные исследования.

Что надо знать об АЧТВ:

1. Активатор для АЧТВ, например, каолин, должны быть подобран таким образом, чтобы АЧТВ было чувствительно к умеренному дефициту факторов VIII, IX и XI. На сегодняшний день не существует активатора, полностью чувствительного к очень небольшому дефициту  факторов свертывания, поэтому нормальный уровень АЧТВ не исключает наличие небольшого дефицита факторов VIII, IX и XI.
2. Под термином «частичный тромбопластин» понимают фосфолипидный компонент полного тромбопластина, лишенный апопротеинов (тканевого фактора). Присутствие контактного активатора (каолин, эллаговая кислота, силикагель и др.) в тест-системе ускоряет время свертывания и повышает точность и воспроизводимость метода АЧТВ за счет предотвращения неконтролируемой контактной активации свертывания.
3. Если для контроля образования сгустка используется метод оптической плотности, то при мутности плазмы (например, при гипербилирубинемии, гиперлипидемии) может регистрироваться ложно нормальный AЧТВ.
4. Дефицит фактора XIII не удлиняет АЧТВ и ПВ.
5. АЧТВ может быть использовано для обнаружения антифосфолипидных антител (т.е. волчаночного антикоагулянта), но в этих случаях должны использоваться реагенты с низкой концентрацией фосфолипидов, чувствительные к волчаночному антикоагулянту.
6. При выборе фосфолипидов для АЧТВ важно правильно выбрать реагент, чувствительный к недостаткам факторов свертывания.
7. АЧТВ может быть более или менее чувствительным к определенным факторам свертывания путем укорочения времени инкубации. Следует отметить, что степень удлинения АЧТВ может дать представление о характере гемостазиологических нарушений. Например, если АЧТВ сильно удлинено, например, >120 сек, то скорее всего причина удлинения кроется в дефиците контактных факторов, а не в дефиците факторов VIII или IX (гемофилии А и В). И наоборот, АЧТВ на уровне 70-80 сек ассоциируется  с диагнозом тяжелой гемофилии A или В, а не с дефицитом факторов контактной фазы.
8. АЧТВ часто используется для мониторинга действия нефракционированного гепарина (НФГ). Однако АЧТВ очень чувствительно и к уровню ф.VIII, который является белком острой фазы. Если уровень ф.VIII повышается, то АЧТВ может быть обманчиво коротким, и не достоверно отражать степень антикоагуляции. В этих случаях мониторинг НФГ следует проводить при помощи измерения анти-Ха активности.
9. АЧТВ формирует основу для анализа уровня факторов VIII, ІХ, XI и XI. Факторы II, V и X также могут быть проанализированы с помощью АЧТВ, хотя они чаще анализируются с помощью ПВ.
10. АЧТВ используется для выявления наличия ингибиторов свертывания фVIII.
11. У пациентов, получающих очень высокие дозы НФГ, например, во время искусственного кровообращения, АЧТВ не будет регистрироваться (поскольку сгусток не будет образовываться вообще). В этих случаях мониторинг степени гепаринизации обычно осуществляется с использованием активированного времени свертывания (АСТ).
12. На фоне приема НФГ, когда АЧТВ используется для контроля степени гепаринизации, важно отделить плазму в течение 1 часа после взятия крови у пациента. Эта рекомендация связана с тем, что через 1 час после взятия крови тромбоцитарный фактор 4 высвобождается из тромбоцитов и нейтрализует гепарин. Нейтрализация гепарина может приводит к недостаточному удлинению АЧТВ и недооценке степени гепаринизации, что, в итоге, может привести к передозировке назначаемого гепарина с возможными геморрагическими осложнениями.