Неопластическое образование

Введение

Число пациентов с узловой патологией щитовидной железы (ЩЖ) в Республике Беларусь (РБ) и ряде регионов России неуклонно растет, что связывают с природным йодным дефицитом и последствиями катастрофы на Чернобыльской АЭС.

По данным Министерства здравоохранения РБ, распространенность узлового зоба в РБ составляет 102 на 100 000 человек.

Узловой зоб представляет собой весьма гетерогенную патологию щитовидной железы как с позиции морфологии, так и в плане клинического течения: речь может идти об узловом коллоидном зобе, узловой гиперплазии щитовидной железы, истинных или ложных кистах, аденоме щитовидной железы любого строения (фолликулярная, гюртлеклеточная, оксифильноклеточная), возможно сочетание узлового зоба и аутоиммунного тиреоидита или диффузного токсического зоба, кальцификатов в паренхиме щитовидной железы, а также злокачественных новообразований щитовидной железы [1-3]. Узловые образования щитовидной железы могут выявляться пальпаторно и/или при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Широкое использование ультразвуковых аппаратов с высокой разрешающей способностью позволяет легко диагностировать узловые образования щитовидной железы, в том числе малых размеров (до 1 см в диаметре), у 19-67% лиц из случайной выборки [4-8]. Однако далеко не все изменения, выявляемые при УЗИ щитовидной железы, имеют клиническое и патологическое значение.

Главная цель диагностического поиска при узловом зобе — выявление пациентов с неопластическими изменениями щитовидной железы, так как именно эта категория больных в первую очередь подлежит хирургическому лечению и при необходимости радиойодотерапии, лучевой терапии и т.д.

Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) щитовидной железы относится к методам прямой морфологической (цитологической) верификации различных заболеваний, проявляющихся узловым зобом, в том числе злокачественных новообразований щитовидной железы [9-12]. Тонкоигольная аспирационная биопсия пальпируемых узловых образований щитовидной железы может осуществляться под контролем как пальпации, так и УЗИ [13, 14]. Преимущества и недостатки технических вариантов проведения тонкоигольной аспирационной биопсии продолжают обсуждаться, однако доказано, что контроль с использованием УЗИ позволяет существенно повысить информативность тонкоигольной аспирационной биопсии, особенно когда речь идет об узловых образованиях с кистозным компонентом (10-25% всех узлов щитовидной железы), а также при решении вопроса о пункции наиболее подозрительного в отношении рака узловых образований при многоузловом зобе [15, 16].

Тонкоигольную аспирационную биопсию непальпируемых узловых образований щитовидной железы можно произвести только под контролем УЗИ. Существуют два основных варианта пункционной биопсии под контролем УЗИ — метод «свободной руки» и метод, связанный с применением пункционного адаптера, задающего пункционной игле фиксированное направление.

По данным многочисленных исследований, чувствительность тонкоигольной аспирационной биопсии в выявлении рака составляет 70-98% (в среднем около 80%), специфичность — 70-100% (в среднем 92%) [17-20].

По мнению большинства специалистов, показаниями к проведению тонкоигольной аспирационной биопсии при диагностике узлового зоба являются все пальпируемые узловые образования щитовидной железы, а также узловые образования размером 1 см и более [3, 20-22].

В то же время до сих пор в литературе имеют место противоречивые мнения о том, действительно ли существует необходимость выполнять тонкоигольную аспирационную биопсию всем пациентам с непальпируемыми (случайно выявленными) узловые образования размером до 1 см, не изучалась ранее также связь информативности тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем УЗИ с размерами пунктируемых образований [4, 7, 8, 21].

Целью настоящей работы была оценка зависимости частоты выявления злокачественных и доброкачественных опухолей (неопластических изменений) щитовидной железы при тонкоигольной аспирационной биопсии щитовидной железы под контролем ультразвукового изображения от размеров пунктируемых узловых образований.

Материал и методы

В 2007 г. тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ была проведена амбулаторно 2281 пациенту (12% мужчин и 88% женщин в возрасте от 18 до 78 лет, в среднем 59 лет) по назначению врачей эндокринологов Витебска и Витебской области. Были пунктированы узловые образования различных структур и размеров. Под размером узловых образований понимали максимальный диаметр поперечного сечения узловых образований.

Пациенты, которым выполнялась тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ, были разделены на 3 группы:

• 1-я группа — 703 (30,8%) пациента, у которых диаметр поперечного сечения пунктированных узловых образований не превышал 0,9 см;
• 2-я группа — 802 (35,2%) пациента, у которых диаметр поперечного сечения пунктированных узловых образований составлял 1-1,5 см;
• 3-я группа — 776 (34,0%) пациентов, у которых диаметр поперечного сечения пунктированных узловых образований превышал 1,5 см.

УЗИ и контроль при проведении аспирационной пункционной биопсии осуществлялись на современном ультразвуковом аппарате с применением линейного датчика 7,5 МГц без биопсийного адаптера методом «свободной руки». Для каждого пункционного исследования использовался стандартный одноразовый инъекционный шприц объемом 10 мл с иглой 22G (0,7 мм).

Перед началом процедуры с каждым больным проводилась беседа об особенностях поведения при выполнении манипуляции. Пациент был информирован о том, что местное обезболивание не применяется, так как процедура является безболезненной, ее продолжительность составляет несколько минут, будут выполнены 1-2 аспирации, серьезные осложнения вследствие манипуляции возникают редко, но могут быть небольшая болезненность, припухлость и минимальная гематома в месте инъекции.

Пациентам сообщалось также об ограничениях этой диагностической процедуры — возможности получения неадекватного пунктата или так называемого «неопределенного» заключения цитологического исследования. После информированного согласия пациента на проведение инвазивного диагностического вмешательства манипуляция выполнялась без анестезии на операционном столе в присутствии медицинской сестры. Пациента укладывали на стол горизонтально, под плечи ему подкладывали валик, что способствовало расслаблению шейной мускулатуры. Врач, стоя справа от пациента, обрабатывал 70% раствором спирта кожу шеи в проекции узловых образований щитовидной железы. Узловые образования визуализировалось с помощью ультразвукового аппарата, после чего больному предлагалось несколько раз проглотить слюну, чтобы этого не произошло во время пункции. Затем подавалась императивная команда не разговаривать и не двигаться. После введения иглы в узел под контролем ультразвукового изображения выполнялись нескольких поступательных движений кончиком иглы внутри узла, далее датчик убирали с операционного поля и производили аспирацию ткани щитовидной железы. Слегка вытягивая поршень шприца, разрежение удерживали 5-10 с, пока содержимое узла не начинало поступать в канюлю иглы, затем разрежение снимали и иглу извлекали.

Обычно выполнялись 1-2 аспирации, в некоторых случаях их количество увеличивали до 4. Затем иглу отсоединяли от шприца, в него набирали 5 мл воздуха, иглу вновь присоединяли и по одной капле аспирированного материала наносили на каждое предметное стекло, после чего аспират аккуратно распределяли шлифовальным стеклом тонким слоем в одном направлении. Количество предметных стекол цитологического материала из каждого узла составляло в среднем 8-10 (от 1-2 до 12-14). Мазки высушивали естественным образом (на воздухе), после этого помещали в специальный контейнер для транспортировки в лабораторию.

Аспираты получали в основном из периферической части узла или из нескольких участков, чтобы повысить репрезентативность цитологического препарата. Пункции центральной части больших узлов старались избегать, так как там чаще всего находятся тканевой детрит и кистозное содержимое, образовавшиеся вследствие дегенерации узла, что снижает шанс получения информативного материала [9, 23-25].

Неоднородные узловые образования, особенно крупного размера, пунктировались в нескольких участках, имеющих различные плотность и структуру.

Основной проблемой тонкоигольной аспирационной биопсии кистозных узлов является получение неинформативных цитологических препаратов, не содержащих клеток [14], поэтому содержимое кист аспирировалось максимально полно, затем осуществлялась повторная тонкоигольная аспирационная биопсия солидного компонента узла. Аспирированная жидкость помещалась в пластиковый контейнер и направлялась на цитологическое исследование.

По окончании манипуляции накладывалась стерильная повязка, пациента просили посидеть несколько минут. Иногда больные жаловались на боль в месте биопсии или головокружение. Таких пациентов наблюдали в течение 1 ч, затем при отсутствии каких-либо изменений позволяли им уйти.

Препараты фиксировали эозин-метиленовым синим по Май — Грюнвальду и окрашивали рабочим раствором азур-эозина по Романовскому — Гимзе.

Поскольку главная цель диагностического поиска при узловой патологии щитовидной железы — выявление лиц, подлежащих хирургическому лечению, в группу анализируемых цитологических препаратов были включены информативные препараты, при исследовании которых было дано заключение о наличии у пациента неопластического процесса — «неоплазии», а также группа препаратов, подозрительных на злокачественные, по которым были даны предположительные заключения — «подозрение на неоплазию».

Ко второй группе анализируемых цитологических препаратов отнесли неинформативные препараты.

Цитологические препараты, по которым были диагностированы неопухолевые заболевания щитовидной железы (коллоидный пролиферирующий зоб, тиреоидиты, кисты), при проведении данного исследования не учитывались.

Информативными считались препараты, в которых определялись не менее 6 кластеров на каждом из двух стекол, с количеством клеток фолликулярного эпителия щитовидной железы не менее 10-15 [26], неинформативными — препараты, цитологический материал которых был представлен несколькими фолликулярными клетками или вообще без них, а также препараты, при фиксации и окрашивании которых были допущены технические погрешности.

В группу анализируемых цитологических препаратов с «подозрением на неоплазию» были отнесены следующие: с подозрением на фолликулярную неоплазию; на папиллярную карциному; на гюртлеклеточную неоплазию. В группу анализируемых цитологических препаратов «неоплазия» вошли: фолликулярная неоплазия, гюртлеклеточная неоплазия, папиллярная карцинома, медуллярная карцинома.

Цитологическая диагностика опухолей щитовидной железы проводилась в соответствии с Международной гистологической классификацией ВОЗ, исследование осуществлялось на основе общепринятых цитологических критериев дифференциальной диагностики основных форм рака щитовидной железы [27]. Формулировка цитологических заключений по тонкоигольной аспирационной биопсии осуществлялась в соответствии с рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба [20].

Основные цитологические признаки препаратов группы «неоплазия» представлены в табл. 1. В случае отсутствия всех указанных ниже цитологических критериев неопластического процесса, но при наличии двух-трех из них формулировалось заключение «подозрение на неоплазию». В связи с тем, что анапластическая карцинома, лимфома и метастазы экстратиреоидной опухоли при выполнении данного исследования нами не были выявлены, их цитологические признаки не приводятся.

Для оценки различий численных величин и значимости изменения неколичественных показателей в качестве метода непараметрической статистики использовался критерий согласия χ².

Результаты

Неинформативными оказались цитологические заключения у 24% пациентов из 1-й группы, у 7% — из 2-й группы и у 6,57% — из 3-й группы. Неинформативные заключения выявлялись статистически значимо чаще в 1-й группе, чем во 2-й (χ²=84,39; d<0,001) и в 3-й (χ²=87,51; р<0,001) группах. При сравнении частоты получения неинформативного заключения во 2-й и 3-й группах (56 из 802 и 51 из 776) также не удалось выявить достоверных различий (χ²=0,05).</p>

Таким образом, из 2281 пациента, которым проводилась пункция по поводу узловых образований щитовидной железы, признаки неопластической патологии были установлены у 3,15% (54, или 2,37% пациентов с цитологическим заключением «подозрение на неоплазию» и у 18, или 0,78% пациентов с цитологическим заключением «неоплазия»). В 12,1% случаев (276 пациентов) цитологические заключения оказались неинформативными (табл. 2).

При цитологическом исследовании кистозного содержимого узлов полученная при пункции жидкость центрифугировалась и осадок также переносился на предметные стекла. При микроскопии осадка, как правило, выяснялось, что он содержит лишь небольшое количество фолликулярных клеток, иногда с признаками пролиферации.

Обсуждение

При пальпации узловых образований щитовидной железы выявляются примерно у 4-5% людей, а при УЗИ — почти в 10 раз чаще [3, 4, 7, 11]. При этом наиболее часто узловой зоб встречается у женщин и лиц пожилого возраста [4, 5]. Зачастую непальпируемые узловые образования щитовидной железы обнаруживаются случайно, например, при УЗИ брахиоцефальных сосудов [4, 6, 28, 29]. При обнаружении в щитовидной железе пальпируемого солитарного узлового образования одной из главных целей обследования является исключение рака щитовидной железы. Вероятность наличия рака в пальпируемом солитарном узловом образовании составляет примерно 5% [11]. В регионах с йодным дефицитом многоузловой зоб имеет очень большую распространенность. Как и в случае солитарных узловых образований, здесь также необходимо исключать рак щитовидной железы. Долгое время считалось, что риск наличия рака в многоузловом зобе значительно ниже, чем в солитарных узлах, однако в дальнейшем было показано, что в том и другом случае он существенно не различается [11, 30]. По мнению К. Okour [28], тонкоигольная аспирационная биопсия пальпируемых узлов позволяет поставить правильный диагноз в 75% случаев, а при злокачественных узловых поражениях — более чем в 90% случаев. В связи с этим всем пациентам с пальпируемыми узловыми образованиями, за исключением функционально автономных, даже если речь идет о многоузловом зобе, необходимо выполнять тонкоигольную аспирационную биопсию. Что касается целесообразности проведения тонкоигольной аспирационной биопсии функционально автономных узловых образований, то этот вопрос должен решаться индивидуально, так как, по данным литературы, вероятность наличия рака в таких узловых образований крайне низка — 0,2-0,5% и проведение тонкоигольной аспирационной биопсии показано лишь в случаях, когда имеются веские клинические основания подозревать рак щитовидной железы (например, при быстром росте узла, его очень плотной консистенции и т. п.) [11].

Широкое использование в клинической практике ультразвуковых приборов с высокой разрешающей способностью позволило обнаружить значительную распространенность непальпируемых узловых образований щитовидной железы — так называемых инциденталом (от англ. «incidentalomas») [4]. Однако мнение о целесообразности проведения тонкоигольной аспирационной биопсии непальпируемых узловых образований весьма противоречивы, так как далеко не все изменения, которые выявляются при УЗИ щитовидной железы, имеют клиническое и патологическое значение.

По данным литературы, непальпируемые узловые образования при скрининговом УЗИ обнаруживаются у 20-50% всей популяции [29, 31, 32]. Непальпируемые узловые образования представляют собой гетерогенную группу: они могут быть множественными, солитарными и значительно варьировать по размеру. Недоступными пальпации могут оказаться и достаточно крупные узлы (>2 см) в силу того, что в случае сочетания с диффузным увеличением щитовидной железы они могут располагаться в глубине доли [7]. Использование ультразвукового контроля потенциально позволяет проводить тонкоигольную аспирационную биопсию узловых образований диаметром всего несколько миллиметров. Однако, по мнению ряда авторов [4, 8, 11], экономическая эффективность использования тонкоигольной аспирационной биопсии в качестве метода скрининга для диагностики неопластических изменений щитовидной железы представляется крайне низкой. Согласно данным литературы, только 3-4% мелких непальпируемых узловых образований могут быть злокачественными, причем большинство таких оккультных карцином не прогрессирует до клинически значимых стадий [11]. В ряде исследований показано, что, несмотря на относительно высокую распространенность оккультного рака щитовидной железы (около 36 случаев на 1000 населения, вариации от 4,5 до 356 случаев), клиническую значимость приобретает абсолютное меньшинство таких образований, поскольку распространенность клинически значимого рака щитовидной железы составляет лишь около 2,5 случая на 1000 населения [8]. Активный поиск и лечение оккультных карцином щитовидной железы, по мнению ряда авторов [4, 8, 11], сопряжен со значительными финансовыми затратами и необоснованной инвалидизацией пациентов.

Простота проведения УЗИ щитовидной железы, оснащенность ультразвуковыми аппаратами большинства лечебных учреждений и высокая распространенность тиреоидной патологии в популяции привели к тому, что УЗИ щитовидной железы сплошь и рядом стало выполняться «на всякий случай», т. е. многими лечебными учреждениями проводится негласное и не регламентированное ни одним эндокринологическим сообществом скрининговое УЗИ щитовидной железы. В ряде лечебных учреждений, в которых налажена тонкоигольная аспирационная биопсия, последняя зачастую проводится при любых, даже 2-4-миллиметровых образованиях. Если учесть стоимость УЗИ («скрининг»), самой пункции, а также работу лаборанта и специализирующегося на этих вопросах цитолога, то получится как раз та сумма, которая потрачена без особых оснований. Таким путем действительно можно обнаружить единичные случаи рака щитовидной железы, но, по мнению ряда исследователей, затраты на обследование огромного числа пациентов с целью поиска излечимого по современным представлениям заболевания не оправданы [33].

Представляют интерес экономические последствия так называемого непредвиденного (случайного) обнаружения узлов щитовидной железы при УЗИ, компьютерной и магнитно-резонансной томографии. После проведенных исследований в США установлено, что выявление (скрининг) заболеваний щитовидной железы (особенно ранних стадий рака щитовидной железы) с использованием указанных выше методов приводит к экономически необоснованному снижению качества жизни пациентов в результате последующего лечения, причем основное внимание уделяется тому факту, что с использованием высокотехнологичных методов диагностики смертность от рака щитовидной железы не снижается, а затраты на каждого пациента повышаются в среднем на 1200 долларов США [34].

Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба [20], показаниями к проведению тонкоигольной аспирационной биопсии в рамках диагностики узлового зоба являются следующие.

1. Узловые образования щитовидной железы, равные или превышающие в диаметре 1 см (выявленные при пальпации и/или УЗИ).
2. Проведение тонкоигольной аспирационной биопсии при случайно выявленных образованиях меньшего размера целесообразно только при подозрении на злокачественную опухоль щитовидной железы по данным УЗИ при условии технической возможности выполнить пункцию под контролем УЗИ.
3. Клинически значимое увеличение ранее выявленного узлового образования щитовидной железы при динамическом наблюдении. Тонкоигольная аспирационная биопсия сама по себе не является методом динамического наблюдения при узловом зобе и при отсутствии прогрессирующего
4. роста последнего периодическое проведение тонкоигольной аспирационной биопсии не показано.

Специалистами Американского общества ультразвуковой диагностики в 2005 г. были сформулированы положения Консенсуса, регламентирующего тактику ведения пациентов с узловой патологией щитовидной железы с размерами узловых образований 1 см и более (табл. 3) [21]. Эти рекомендации применимы только для узловых образований, размеры которых превышают 1 см, так как, с точки зрения американских специалистов, весьма спорным является утверждение, что диагноз микрокарциномы размерами менее 1 см или даже рака размерами менее 2 см с последующим хирургическим лечением улучшит качество и продолжительность жизни пациента. Кроме того, по мнению американских экспертов, включение узловых образований размерами до 0,9 мм в категорию необходимых для тонкоигольной аспирационной биопсии привело бы к неоправданному увеличению числа биопсий [22].

С точки зрения специалистов Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), тонкоигольная аспирационная биопсия узловых образований размерами 10 мм и менее не показана, если результаты УЗИ не подозрительны в отношении рака щитовидной железы и отсутствует высокий риск рака по данным анамнеза. При всех гипоэхогенных узловых образований размером более 10 мм, имеющих неровные контуры, неправильную форму, кальцинаты, хаотичный интранодулярный кровоток, требуется выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем УЗИ. Если при УЗИ получены данные, позволяющие заподозрить экстракапсулярный рост или метастатический процесс в шейных лимфатических узлах, цитологическое исследование показано независимо от размеров узловых образований. Пациентам, которым, по данным анамнеза, проводили облучение головы и шеи, а также при отягощенном анамнезе по раку щитовидной железы тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ также показана, даже если размер узловых образований не превышает 10 мм [3, 21, 22].

Пациентов со случайно выявленными узловыми образованиями щитовидной железы (инциденталомы) целесообразно обследовать при помощи УЗИ через 6-12 мес и периодически в дальнейшем [22].

Согласно рекомендациям специалистов Американской тиреоидологической ассоциации (АТА), специальное обследование требуется только при выявлении узловых образований диаметром более 1 см, поскольку именно они могут оказаться клинически значимым раком [3].

Однако все эти рекомендации не являются абсолютными и в определенных ситуациях оставляют за врачомклиницистом право на решение вопроса о необходимости тонкоигольной аспирационной биопсии даже в тех случаях, когда узловые образования не отвечают указанным выше критериям.

Выводы

1. В группе, состоявшей из 2281 пациента, у которого была выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия щитовидной железы под контролем ультразвукового изображения, узловые образования размерами до 0,9 см определялись в 31% случаев, 1-1,5 см — в 35%, 1,5 см и более — в 34% случаев.
2. Неинформативные цитологические заключения встречались статистически значимо чаще в группе пациентов с размерами узловых образований до 0,9 см (24%) по сравнению с группами пациентов с размерами узловых образований 1-1,5 см (7%), 1,5 см и более (6,6%). Статистически значимых различий в частоте получения неинформативных заключений в группах больных с размерами узловых образований 1-1,5 и 1,5 см и более не выявлено.
3. При цитологическом исследовании частота выявления неопластических изменений в группах больных с размерами узловых образований 1-1,5 и 1,5 см и более была примерно в 4 раза выше, чем в группе пациентов с размерами узловых образований до 0,9 см. Статистически значимых различий в частоте неопластических изменений в группах больных с размерами узловых образований 1-1,5 и 1,5 см и более не выявлено.

Литература

1. Данилова Л.И. Болезни щитовидной железы и ассоциированные с ними заболевания. Минск-Nagasaki: Heuwadou offset 2005; 470 с.
2. Hegedus L. Clinical practice. The thyroid nodule // J. N. Engl Med 2004; 351: 1764-1771.
3. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R. et al. Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. The American Thyroid Association Guidelines Taskforce. Thyroid 2006; 16(2): 1-33.
4. Тan G.H., Gharib H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging // J. Ann. Intern. Med. 1997; 126: 226-231.
5. Wienke J.R., Chong W.K., Fileding J.R. et al.// J. Ultrasound. Med. 2003; 22: 1027-1031.
6. Brander A., Viikinkoski P., Tuuhea J. et al. Clinical versus ultrasound examination of the thyroid gland in common clinical practice // J. Clin. Ultrasound. 1992; 20: 37-42.
7. Brander A., Viikinkoski P., Nickels J., Kivisaari L. Thyroid gland: US screening in a randomize adult population // Radiology 1991; 181: 683-688.
8. Wang C., Crapo L.M. The epidemiology of thyroid disease and implication for screening // J. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1997; 26: 189-218.
9. Braga M., Cavalcanti T.C., Collaco L.M., Graf H. Efficacy of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy in the diagnosis of complex thyroid nodules // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 4089-4091.
10. Marqusee E., Benson C.B., Frates M.C. et al. // J. Ann. Intern. Med. 2000; 1339: 696-700.
11. Belfiore A., La Rosa G.L. Fine-needle aspiration biopsy of the thyroid // J. Endocrinol. Met. Clin. North. Am. 2001; 30: 361-400.
12. Атабекова Л.А., Васильченко С.А., Бурков С.Г. Комплексная ультразвуковая и цитологическая оценка пролиферативных процессов в щитовидной железе // SonoAce-International 1999; 4: 60-65.
13. Alexander E.K., Heering J.P., Benson C.B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 4924-4927.
14. Gharib H., Goellner J.R., Johnson D.A. Fine-needle aspiration cytology of the thyroid. A 12-year experience with 11,000 biopsies // J. Clin. Lab. Med. 1993; 13: 699-709.
15. Carmeci С., Jeffrey R.В., McDougall I.R. et. al. Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration Biopsy of Thyroid Masses // Thyroid. 1998; 8(4): 283-289.
16. Takashima S., Fukuda H., Kobayashi T. Thyroid nodules: clinical effect of ultrasound-guided fineneedle aspiration biopsy // J. Clin. Ultrasound. 1994; 22(9): 535-542.
17. Ольшанский В.О., Сергеев С.А., Трофимова Е.Ю. и др. Клиническая оценка ультразвукового метода и выбор оптимального объема оперативного вмешательства у больных с опухолями щитовидной железы. Методические рекомендации. М., 1997; 7 с.
18. Katagiri M., Harada Т., Kiyono T. Diagnosis of thyroid carcinoma by ultrasonic examination: comparison with diagnosis by fine-needle aspiration cytology // J. Thyroidol. Clin. Exp. 1994; 6(1): 21-26.
19. Yokozawa Т., Miyauchi A., Kuma К., Sugawara M. Accurate and Simple Method of Diagnosing Thyroid Nodules by Modified Technique of Ultrasound-guided fine-needle Aspiration Biopsy // Thyroid 1995; 5(2): 141-145.
20. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба // Проблемы эндокринологии 2005; 5: 40-42.
21. Frates M.C., Benson C.B., Charboneau J.W. et al. Management of thyroid nodules detected at US: Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference Statement // J. Radiology. 2005; 237: 794-800.
22. American Association of clinical Endocrinologists medical guidelines for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. AACE/AME. Task Force on Thyroid Nodules // J. Endocr. Pract. 2006; 12: 63-102.
23. Musgrave Y.M., Davey D.D., Weeks J.A. Assessment of fine-needle aspiration sampling technique in thyroid nodules // J. Diagn. Cytopathol. 1998; 18: 76-80.
24. La Rosa G.L., Belfiore A., Giuffrida D. et al. Evaluation of the fine needle aspiration biopsy (FNAB) in the preoperative selection of «cold» thyroid nodules // J. Cancer. 1991; 67: 2137-2141.
25. Ravetto C., Colombo L., Dottorini M.E. Usefulness of fine-needle aspiration in the diagnosis of thyroid carcinoma: a retrospective study in 37 895 patients // J. Cancer. 2000; 90: 357-363.
26. Hamburger J.I. Diagnosis of thyroid nodules by fine needle biopsy: Use and abuse // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 79: 335-339.
27. Шапиро Н.А., Камнева Т.Н. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. Цветной атлас. Пособие для врачей. М., 2003; 172 с.
28. Okour K.I. Заболевания щитовидной железы — сравнение ультразвукового и других методов исследования // SonoAce-International. 1999, 5: 51-59.
29. Зайратьянц О.В. Эпидемиология и этиологическая структура узлового зоба по данным аутопсий. ТИРОНЕТ 2002; 5: 6 thyronet.rusmedserv.com
30. McCall A., Jarosz H., Lawrence A.M., Paloyan E. The incidence of thyroid carcinoma in solitary cold nodules and in multinodular goiter // Surgery. 1986; 100: 128-132.
31. Bruneton J.N., Balu-Maestro C., Marcy P.Y. et al. Very high frequency (13 MHz) ultrasonographic examination of the normal neck: Detection of normal lymphnodes and thyroid nodules // J. Ultrasound. Med. 1994; 13: 87-90.
32. Mortensen J.D., Woolner L.B., Bennett W.A. Gross and microscopic findings in clinically normal thyroid glands // J. Clin. Endocrinol. 1955; 15: 1270-80.
33. Фадеев В.В. Узловые образования щитовидной железы: международные алгоритмы и отечественная клиническая практика // Врач 2002; 7: 12-16.
34. Ванушко В.Э., Кузнецов Н.С. Медицинские и экономические аспекты хирургии узлового зоба. Эндокринологический научный центр РАМН.

Модифицирующее влияние полиморфных аллелей

В связи с исследованием молекулярно-генетических основ предрасположенности к развитию онкологических заболеваний и выявлением значительных различий в прогрессии новообразований у разных пациентов в последнее время большое внимание уделяется анализу полиморфных аллелей, локализованных в онкогенах, а также в генах, участвующих в контроле метаболизма канцерогенных соединений.

Полиморфные аллели, как правило, оказывают влияние на функционирование генов, но не приводят к тяжелым нарушениям в их работе. При этом различные популяции и этнические группы могут значительно различаться по уровням полиморфизма. В некоторых случаях полиморфизм аллелей обусловлен варьирующим числом элементов в кластерах тандемных повторяющихся последовательностей нуклеотидов, расположенных в значимых областях генов. В других случаях это могут быть однонуклеотидные замены, небольшие внутригенные делеции или инсерции.

Большое число полиморфных аллелей идентифицировано в гене HRAS. Среди онкологических больных частота встречаемости редких аллелей в гене HRAS в среднем оказывается в три раза выше по сравнению с контролем. Таким образом, эти аллели можно рассматривать в качестве генетических факторов риска развития опухолей.

Найдена обратная корреляция между длиной CAG-повтора, расположенного в первом экзоне гена андрогенового рецептора (AR) и его трансактивационной функцией. В свою очередь повышение этой активности может приводить к специфическому неконтролируемому росту клеток. Более того, частота аллелей с наименьшим числом CAG-повторов в различных расовых и этнических группах прямо коррелирует с эпидемиологическими данными по распространенности рака предстательной железы (Edwards et al., 1992; Irine et al., 1995).

Так, частота подобных аллелей максимальна среди американцев африканского происхождения, где встречаемость рака простаты достигает значения 116 на 100 тысяч человек в год. Промежуточное значение числа коротких CAG-повторов характерно для американцев испанского происхождения, где эта цифра равна 71/100 тысяч. Минимальное число коротких повторов найдено у американцев азиатского происхождения, среди которых встречаемость рака простаты равна 39/100 тысяч и 28/100 тысяч человек в год для японцев и китайцев соответственно.

В большинстве случаев лечение рака предстательной железы андрогенами вызывает положительный эффект. Однако часть опухолей, характеризующихся повышенной агрессивностью и высоким метастатическим потенциалом, оказывается нечувствительной к подобной терапии. Как правило, в таких опухолях промоторная область и первый экзон гена андрогенового рецептора оказываются гиперметилированы, что приводит к полной инактивации гена AR (Залетаев и др., 2003). Не исключено, что сокращение длины CAG-повторов также способствует метилированию этой области, а выключение функции AR ассоциировано с развитием рака предстательной железы.

Найдена ассоциация между риском возникновения аденокарциномы легкого и наличием широко распространенной полиморфной мутации в гене CYP1A1 цитохрома Р4501А1, участвующего в метаболизме многих токсических соединений, и в том числе канцерогенных агентов табачного дыма. Среди курящих больных раком легкого достоверно повышена частота генотипического класса, при котором мутация в гене CYP1A1 сочетается с редким полиморфным аллелем гена ТР53.

Это указывает на существование неслучайных межгенных взаимодействий, способных приводить к усилению канцерогенного эффекта полиморфных аллелей. Во многих работах прослежена ассоциация между наличием инактивирующих аллелей в двух генах системы детоксикации ксенобиотиков — GSTM1 и GSTP1 — и повышенным риском возникновения индуцируемых канцерогенами онкологических заболеваний и в первую очередь рака легкого (Seidegard et al., 1986; 1990; Godschalk et al., 2001).

Гепатоцеллюлярная карцинома часто возникает вследствие интеграции вируса гепатита В в любой из специфических сайтов, расположенных в областях 18q11.1-q11.2 и 17р12-р11.2. Однако заболевание развивается только у 25% носителей вируса гепатита В.

Показано, что риск возникновения опухоли коррелирует с присутствием в сыворотке крови афлотоксина В1 (AFB1). В детоксикации этого токсина в гепатоцитах принимают участие два фермента — микросомальная эпоксидгидролаза и глютатион-8-трансфераза м1. Оказалось, что в группе больных с гепатоцеллюлярной карциномой повышены частоты более редких полиморфных аллелей соответствующих генов ЕРНХ и GSTM1, что указывает на вклад этих генов в формирование предрасположенности к развитию данной формы рака.

Конечно, интеграция вируса гепатита В не является единственной причиной возникновения и развития гепатоцеллюлярной карциномы. В опухолевых тканях часто присутствуют делеции гена EGF и области 4q, может быть инактивирована функция р53, причем специфическая мутация в 249-м кодоне гена ТР53 характерна только для этого типа неоплазии (Thorgeirsson, Grisham, 2002).

Ключевые параметры опухолевого роста

В настоящее время определенную стройность приобрели представления не только о молекулярных, но и феноменологических компонентах опухолевой трансформации. Среди десятков особенностей, отличающих опухоль от нормальной ткани и упоминаемых в литературе тридцатилетней давности, удалось выделить и классифицировать несколько четких тенденций, подкрепленных молекулярно-генетическими данными.

Наиболее ясное обобщение этих признаков представлено в работе основоположников молекулярной онкологии, D. Hanahan и R. Weinberg, появившейся на страницах первого номера журнала Cell за 2000 г. (Hanahan, Weinberg, 2000). Несмотря на небольшую давность этой публикации, упомянутый обзор уже приобрел статус «классического».

По мнению авторов, все или почти все опухоли характеризуются следующими чертами:

1. Самодостаточность в отношении сигналов пролиферации, связанная с аутопродукцией факторов роста, соответствующих рецепторов или других компонентов сигнального промитотического каскада.

2. Потеря чувствительности к сигналам, сдерживающим процесс пролиферации, обусловленная инактивацией супрессорных (антимитотических) белков.

3. Замедление процессов программируемой клеточной гибели, опосредованное дисбалансом биохимической регуляции процессов апоптоза.

4. Неограниченный репликативный потенциал клеток (преодоление «лимита Хэйфлика»), сопряженный с реактивацией экспрессии фермента теломеразы и, как следствие, отсутствием физиологического укорачивания теломер.

5. Стимуляция процессов ангиогенеза в опухоли, вызванная экспрессией трансформированными клетками ангиогенных факторов и направленная на удовлетворение повышенных потребностей в оксигенации быстроделящихся неопластических компонентов.

6. Способность к инвазии и метастазированию, ассоциированная с продукцией опухолью гистолитических ферментов (протеаз), а также факторов, угнетающих локальный иммунитет.

7. Геномная нестабильность, опосредованная инактивацией систем репарации ДНК и нарушениями в молекулярном контроле клеточного цикла.

8. Перестройка стромальных компонентов, создающая более благоприятные условия для эволюции злокачественного клона.

Подобная «диссекция» ключевых признаков опухолевого роста имеет существенное практическое значение. Мы являемся свидетелями переходного периода в области разработок новых методов противоопухолевой терапии.

Эмпирический подход, сопряженный со случайным перебором тысяч биологически активных химикатов, постепенно замещается научно обоснованным поиском действительно специфических противораковых средств, направленных на активацию или инактивацию ключевых биохимических компонентов опухолевой трансформации.

Первые подобные средства («Герцептин», «Мабтера», «Гливек») уже внедрены в практическую медицину. По-видимому, их количество увеличится в ближайшие годы в десятки раз, что приведет к существенному улучшению результатов противоопухолевой терапии.

В.Н. Горбунова, Е.Н. Имянитов, Т.А. Ледащева, Д.Е. Мацко, Б.М. Никифоров

Источник: medbe.ru

Надежда всегда есть. Вообще на МРТ опухоль головного мозга должна быть видна, даже если она маленького размера. Хотя у меня вот например на МРТ недавно показало с левой стороны головного мозга какое то пятно ( врачи толком ничего не объяснили, сказали что это ни на что не похоже: ни на онкологию, ни на доброкачественную опухоль, ни на что бы то ни было вообще. Ну это врачи мне так сказали. Но у меня закрались смутные подозрения, что врачи что то знают, что это за очаг такой ( это они мне так объяснили что у меня МРТ показал отчетливый очаг в левом полушарии головного мозга. ) Ну я сначала конечно испугалась, решила, что у меня онкология ( у меня с детства страх онкологии) все признаки были налицо: меня постоянно тошнило, голова часто кружилась, и даже боли появились с левой стороны головы. Как раз там, где обнаружили этот очаг. Но через месяц лечения нервного расстройства я как то успокоилась и хотя на МРТ никаких изменений не произошло ( очаг как был так и остался) но я как то обрадовалась, что никакой онкологии у меня нет: выяснилось, что врачи по какой то нелепой случайности не были осведомлены о том, что у меня в детстве была эпилепсия, поэтому они никак не могли связать это пятно ни с чем. Как мне врачи потом объяснили, что этот очаг а вместе с ним и головные боли с левой стороны и все остальное это так последствия эпилепсии проявились на фоне стресса. Так вот я к чему: может Ваша знакомая прекрасно осведомлена о том, что у нее никакого рака нет, поэтому и радостная такая? Не всегда то, что МРТ показывает, является онкологией. Ну, я думаю, если у Вашей знакомой более квалифицированные врачи, чем те, которые делали МРТ мне, то они если что то и обнаружили, сразу поняли, что это такое и с чем это связано. С эпилепсией или с онкологией. И если уж врачи обнаружат, что это все таки онкология, я думаю они от вашей знакомой это скрывать не станут. Не будут же ни ее лечить тайком без ее ведома. Вот родственникам или знакомым врачи могут не сообщить о том. что у Вашей знакомой обнаружили онкологию. Вы поговорите со своей знакомой, может она знает на самом деле о своем диагнозе который ей поставили, а я уверена что ей какой то хотя бы предварительный диагноз но поставили больше чем говорит Вам.

ГЛАВА 78. ОСНОВЫ НЕОПЛАЗИИ

Джон Мендельсон (John Mendelsohn)

Введение. Последние годы отмечены значительным прогрессом в понимании биологических и биохимических основ развития рака. Однако это не означает, что проблема неопластических заболеваний решена. Успехи в лечении рака у взрослых приходили постепенно и касались в основном злокачественных опухо­лей, характеризующихся необычно высокой чувствительностью к лучевому воздей­ствию и химиотерапии. Они включают прежде всего острый миелоцитарный лейкоз — лимфопролиферативные злокачественные заболевания, рак яичка и молочной железы. Новые способы лечения, включая иммунотерапию и применение веществ, способствующих нормальному созреванию клеток, пока остаются на стадии экспериментов и интенсивного изучения. Между тем начаты поиски соеди­нений, способных взаимодействовать с продуктами онкогенов, генными регуля­торами, факторами роста и их рецепторами. Исследования с применением совре­менных методов молекулярной генетики и иммунологии способны обеспечить создание новой группы противораковых веществ, которые в свою очередь могут быть быстро подвергнуты клиническим испытаниям. Такие разработки представ­ляются возможными, поскольку понимание рака как патологического процесса подкрепляется новыми знаниями о нем как о приобретенном генетическом нару­шении.

Это глава представляет собой обзор биологии, этиологии и клинических проявлений неопластического процесса, вслед за которым дается описание обще­принятых методов диагностики рака, определения его стадии или степени распро­страненности процесса. Лечение рака описывается в последующей главе, а де­тали ведения больных определенными формами злокачественных опухолей будут приведены в главах, посвященных поражениям различных органов.

Определение понятия. Термины «рак», «неоплазия» и «злока­чественность» широко употребляются как в специальной, так и в популярной литературе. Заболевание, именуемое раком, наиболее полно определяется че­тырьмя характерными чертами, которые отличают раковые клетки от их нормаль­ных аналогов.

1. Клональность: в большинстве случаев раковая опухоль возникает из единственной стволовой клетки, пролиферирующей с образованием клонов злокачественных клеток.

2. Автономия: рост опухолевых клеток не регулируется должным об­разом нормальными биохимическими и физическими влияниями со стороны окру­жающей среды.

3. Анаплазия: отсутствие нормальной координированной клеточной дифференцировки.

4. Метастазирование: раковые клетки приобретают способность к неограниченному росту и диссеминации в другие органы и ткани.

Аналогичные свойства могут проявляться и у нормальных неопухолевых клеток в определенные периоды их жизненного никла, например в ходе эмбрио­генеза и репаративной регенерации, но у раковых клеток эти признаки неадек­ватны или чрезмерно выражены. Процесс, в ходе которого нормальная клетка приобретает указанные черты, называется злокачественной трансформацией.

Таблица 78-1. Оценка количества новых выявленных случаев заболеваний и смертности для рака наиболее часто встречающихся локализаций (1984 г.)

Включая шейку матки; если суммировать указанное в таблице число случаев с числом рака in situ, то общее число составит 99 000.

² Оценка количества новых выявленных случаев рака кожи (исключая меланому) около 400 000.

Примечание. Оценка количества наблюдений основана на данных N. С. I. Seer programm 1973—1979 гг.

Клинические аспекты. Одна треть всего населения США находится под угрозой поражения раком. Средняя пятилетняя выживаемость для этих больных (вероятность отсутствия смертельного исхода от рака в течение 5 лет с момента установления диагноза) увеличилась почти до 50% в результате улучшения ранней диагностики и успехов в лечении этого заболевания. Однако рак про­должает занимать второе место среди причин смерти в этой стране, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. Около 20% американцев умирают от рака, в 1984 г. это составило 450 тысяч случаев. Половина смертельных исходов связана с тремя наиболее часто встречающимися локализациями опухолей: легкое, молочная железа и толстая кишка. Раком легкого чаще болеют мужчины, в то время как рак молочной железы является наиболее частой формой злока­чественных опухолей у женщин. Рак толстой кишки встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Ежегодно Американское противораковое общество представляет суммарные данные о частоте и уровне смертности при наиболее часто встречающихся типах рака. В табл. 78-1 и на рис. 78-1 представлена лишь небольшая часть доступных сведений об их распространенности. Особого вни­мания заслуживают данные (см. рис. 78-1) о повышении смертности от рака легкого по сравнению со стабильными или снижающимися цифрами, характери­зующими смертность от других злокачественных заболеваний.

Обычно рак представляется врачу как очаг патологического роста тканей или опухоль, которая вызывает недомогание, обусловленное продукцией биохимиче­ских активных молекул, местного распространения или инвазии в прилежащие или отдаленные ткани. Симптомы заболевания зависят от характера продуци­руемых опухолью молекулярных продуктов и локализации(и) опухолевого про­цесса. Каждый тип рака характеризуется вполне определенным течением заболе­вания, лежащим в основе вероятных клинических проявлений конкретного опу­холевого процесса. Выбор надлежащего плана лечения для каждого больного злокачественной опухолью зависит от выявленной степени распространенности опухолевого процесса, представлений о его клиническом течении и возможных методах лечения для каждого типа рака.

Биология и биохимия опухолевой клетки. Поскольку все клетки организма происходят из единственной оплодотворенной яйцеклетки, все они несут одинаковую генетическую информацию. Пролиферация и дифференцировка этой клет­ки в эмбрион, а в конечном итоге — зрелый организм, базируется на избира­тельной и координированной реализации геномного набора.

Рис. 78. Уровни смертности от рака различной локализации в США 1930— 1979 гг. (подготовлено Американским противораковым союзом по данным Нацио­нального центра статистики здоровья и Бюро переписи).

Контроль за экспрессией генов осуществляется посредством недостаточно известных молекулярных взаимодействий, которые могут быть частично измене­ны путем химических воздействий со стороны микроокружения. Геномный набор включает информацию, позволяющую клеткам клонально размножаться, функ­ционировать с различной степенью автономии, дифференцироваться и дедифференцироваться, мигрировать от одной части тела к другой. Во взрослом орга­низме процессы раневого повреждения и заживления активируют проявление свойств этих клеток в «эмбриональноподобной» форме, но под хорошо коорди­нированным контролем. При злокачественной трансформации нормальный про­цесс контроля извращается или отсутствует в результате аномального действия особой группы генов (онкогенов), которые имеют ведущее значение в регуляции клеточной активности. Детальное обсуждение онкогенов представлено в гл. 59.

Клональность. Тщательный цитогенетический анализ хромосом рако­вых клеток в стадии метафазы принес богатую информацию о неопластическом процессе. Стало ясно, что фактически все солидные опухоли и большинство новообразований гематопоэтической системы характеризуются нарушениями кариотипа, наследуемыми популяцией опухолевых клеток. Это может сопровож­даться транслокацией фрагментов хромосом в другие участки, добавлением или исчезновением частей хромосом или целых хромосом. У значительной части больных с определенной формой рака нередко возникает серьезное повреждение кариотипа. Первым и наиболее хорошо известным примером такого нарушения является филадельфийская хромосома (РП), выявляемая у 85% больных хро­ническим миелолейкозом (ХМЛ), при котором длинное плечо хромосомы 22 транслоцировано в длинное плечо хромосомы 9. Это повреждение настолько характерно для ХМЛ, что выявление идентичной транслокации при анализе не­которых случаев острого лимфоцитарного лейкоза было интерпретировано как свидетельство необычной конверсии ХМЛ (как правило, ХМЛ прогрессирует в сторону острого миелоцитарного лейкоза). Характерные перестройки хромосом описаны и при ряде других форм рака у человека.

Выявление однотипных нарушений кариотипа во всех клетках опухоли является важным доказательством клепального происхождения новообразований. В свою очередь хромосомные нарушения служат маркерами злокачественного перерождения конкретных клеток.

Было показано удивительное соответствие между локализацией в хромосоме некоторых клеточных онкогенов и точками разрыва, выявленными при хромо­сомных транслокациях в злокачественных опухолях у человека. Кроме того, во многих случаях эти локусы коррелировали со «слабыми» точками в хромосоме. Воздействие на культивируемые клетки веществами, подавляющими репарацию ДНК, приводит к частым разрывам хромосом именно в этих точках. Обсуждае­мая в настоящее время вполне обоснованная гипотеза связывает эти феномены воедино и предполагает, что перестройки хромосом могут приводить к активации клеточных онкогенов. Например, при лимфоме Беркитта типичная транслокация между хромосомами 8 и 14 ставит клеточный онкоген туе рядом с локусом цепочки тяжелых иммуноглобулинов, местом генной активации нормального лимфоцита.

Исследования избирательной экспрессии Х-связанных изрэнзимов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) у гетерозиготных больных дали новые свидетель­ства клонального происхождения большинства типов раковых опухолей из одних и тех же материнских клеток. Исследование изоэнзимов Г-6-ФД и кариотипов у больных ХМЛ выявило клональные нарушения в эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных клетках, как и в В-лимфоцитах, что позволило пред­положить происхождение данного вида злокачественного поражения из клетки-предшественника, общего для всех этих клеточных линий.

Хотя имеются убедительные доказательства возникновения рака вследствии генетических повреждений одной клетки, кроме того, достаточно часто отмеча­ются наследственные нарушения, приводящие к образованию комплекса гете­рогенных субклонов в популяции зрелых опухолевых клеток. Последняя пролиферирует в достаточной степени для клинического выявления опухоли. Эта гетерогенность может быть показана при анализе всего разнообразия признаков, характеризующих субпопуляции клеток в пределах одной опухоли. Например, дальнейшие нарушения кариотипа, различная чувствительность к воздействию лекарственных препаратов, неодинаковая способность к метастазированию, ско­рости роста, наличие или отсутствии гормональных рецепторов или особых гликопротеинов клеточной поверхности. Поэтому с течением времени прогрессивное накопление наследственных нарушений в субпопуляциях опухолевых клеток обыч­но приводит к значительным изменениям фенотипа. Клиническим эквивалентом последних является развитие резистентности по отношению к ранее эффектив­ным лечебным воздействиям или дальнейшее прогрессирование метастатического процесса. Появление новых хромосомных нарушений у больных ХМЛ с наличием хромосомы Рп” означает начало быстрого прогрессирования опухолевого про­цесса фатальной фазы заболевания. Схематическая модель процесса клональной прогрессии представлена на рис. 78-2. Остается определить, когда в ходе раз­вития типичного злокачественного новообразования наступает процесс клональ­ной прогрессии: ряд генетических повреждений может возникать на ранних эта­пах с более поздним распространением отдельных субпопуляций из гетерогенной смеси клеток по мере изменения условий; и, наоборот, могут иметь место гене­тические нарушения с очень коротким временным интервалом между их возникно­вением и выявлением на основе изменений в поведении опухолевых клеток. Вслед за открытием клеточных онкогенов быстро накопились свидетельства, позволяющие полагать, что последовательная активация двух или более таких генов может составлять основу молекулярно-генетической теории клональной прогрессии субпопуляции опухолевых клеток. Кроме транслокации, активация клеточных онкогенов может быть результатом действия ряда других генетиче­ских механизмов. Эти механизмы включают амплификацию генов или прикрепле­ние активатора транскрипции, прилежащих к цнс или находящихся в транс­связи с клеточным онкогеном в присутствии или в отсутствие сопутствующих мутаций специфических нуклеотидов в цепочке ДНК онкогенов. Многие из этих изменений не выявляются в кариотипе, но их можно идентифицировать посред­ством специального анализа расщепленной клеточной ДНК или разложения ДНС.

Рис. 78-2. Схематическая модель клональной прогрессии. N-клетка является нормальной. Отмечены пять гипотетических генетических изменений:

1 — не приводит к малигнизации; 2 — вызывает малигнизацию, 3 — прибавляет свой­ство инвазивности; 4 — обусловливает способность к диссеминации и образованию метастазов и 5 — вызывает резистентность к химиотерапии. Каждое из этих изменений может сопровождаться инкреминированными нарушениями кариотипа с возрастающей склонностью к анеуплоидии в процессе последующей клональной эволюции.

Автономия. Влияние факторов среды, регулирующих пролиферацию нормальных клеток, при возникновении злокачественной трансформации извра­щается. Это демонстрируется рядом экспериментальных воздействий, которые так или иначе свидетельствуют о сохранении злокачественными клетками спо­собности к пролиферации в условиях, рассматриваемых обычно как неблаго­приятные (табл. 78-2).

По крайней мере на начальных этапах опухолевого роста автономия злока­чественных новообразований у человека представляется скорее относительной, чем абсолютной. Хорошо известные эксперименты Huggins с сотр. в 50-х годах привели к возникновению нового подхода к лечению рака, который предусматри­вал изначальную зависимость некоторых опухолей от обычных воздействий поло­вых гормонов. Конверсия многих форм рака предстательной и молочной желез от чувствительности к резистентности в ходе гормональной терапии наглядно демонстрирует дальнейшее развитие автономии посредством клональной про­грессии.

Таблица 78-2. Экспериментальное обнаружение злокачественной трансформации

Рис. 78-3. Схематическое изображение аутокринной, паракринной и эндокринной секреции.

Пептидные факторы роста показаны в латентной форме внутри клетки. Утолщенные полукруглые участки клеточной мембраны представляют собой рецепторные зоны (из М. В. Sporn, G. J. Tobaro — New Engl. J. Med., 1980, 303, 878).

Многие линии опухолевых клеток могут пролиферировать в культуральной среде без обычных компонентов сыворотки крови при условии, что к’ней добавля­ется «коктейль», содержащий от трех до пяти факторов роста и другие стимули­рующие рост клеток вещества. Примерами таких факторов являются эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, белковый носитель трансферрина и инсулин. Однако для развития злокачественных клеток присутствие этих весьма существенных факторов не обязательно. В экспериментальных усло­виях был обнаружен механизм, возможно имеющий и клиническое значение, бази­рующийся на продукции фактора роста (или его аналога) самими опухолевыми клетками. Этот процесс получил название аутокринной секреции. В этом случае гликопротеин, секретируемый опухолевыми клетками, оказывается способным связываться с рецепторами на поверхности опухолевых клеток, что приводит к аутостимуляции (рис. 78-3). Первый аутокринный фактор опухоле­вого роста, на котором следовало бы остановиться, это трансформирующий а-фактор роста, аналог эпидермального фактора роста. В других случаях опухо­левая клетка может активировать внутренний биохимический процесс, обычно зависящий от связывания специфического фактора роста с рецептором клеточ­ной поверхности, тем самым полностью снимая необходимость присутствия сти­мулирующего рост агента.

Анаплазия. Отсутствие нормальной дифференцировки опухолевых кле­ток служит критерием, наиболее часто применяемым в диагностике злокачествен­ности опухолевого процесса. Раковым клеткам присущи некоторые морфологи­ческие признаки нормальных зрелых аналогов. В то же время при исследовании опухолей с помощью светового микроскопа легко обнаружить отклонения струк­туры как на уровне отдельных клеток, так и их скоплений. Для них характерны крупные ядра с более структурированным хроматином и четко сформированными ядрышками. Здесь определяются увеличенное количество митозов, в том числе и патологических, и гигантские опухолевые клетки, содержащие несколько ядер, что свидетельствует об анеуплоидии и/или нарушениях кариокинеза. Выраженность морфологических изменений обычно коррелирует со степенью распростра­ненности опухолевого процесса или метастатическим потенциалом опухоли. Гисто­логическая картина злокачественности характеризуется картиной беспорядка с частичной или полной утратой нормальной архитектоники субстрата. Однако можно полагать, что даже в малодифференцированных злокачественных ново­образованиях возможно формирование структур, напоминающих железы или ворсинки.

На биохимическом уровне анаплазия сопровождается продукцией гормонов или связанных с гормонами пептидов, которая либо извращенно регулируется нормальными механизмами обратной связи (например, избыточная продукция кортикостероидов опухолевыми клетками рака коры надпочечников), либо не­свойственна этому типу клеток при условии их нормальной дифференцировки (например, продукция АКТГ клетками рака легкого). В подобных случаях геномный набор опухолевых клеток- реализуется несвойственным образом. Дру­гим примером является нерегулируемое образование иммуноглобулина (частич­ная или полная цепочки) неонластическими дериватами В-лимфоцитов.

Гистологические признаки аномального характера, не согласующиеся с критериями анаплазни (утрата дифференцировки), описываются под названием диспластических. Подобные изменения могут обнаруживаться при пред-раковых состояниях, например, в эпителиальной выстилке бронхов курильщиков сигарет. Эти нарушения часто обратимы. Прекращение курения может привести к нормализации легочного эпителия через 5 лет.

Метастазироваиие. Этот термин объединяет ряд фенотипических признаков, совокупность которых и составляет осложнение, наиболее часто веду­щее к смерти больного при раке. Клетки утрачивают способность к сцеплению и точное положение в организованной ткани, мигрируют к близлежащим участ­кам, приобретают способность к проникновению в кровеносные сосуды и выходу из них, к пролиферации в несвойственном для них месте и среде обитания. Эти изменения сопровождаются биохимическими нарушениями, способствующими ме­тастатическому процессу. Инвазивные опухоли могут секретировать ряд энзимов, разрушающих ткани, включая коллагенааы и лизосомные гидролазы. Кроме того, продуцируются активаторы плазминогена, способствующие фибронолизу. В про­тивоположность этому на тех стадиях, когда образование очага опухолевых клеток может иметь значение для их выживания, в окружающую среду могут высвобождаться прокоагулянтные соединения. В экспериментальных условиях, когда опухолевые клетки проявляют склонность к избирательному поражению некоторого органа как предпочтительного очага метастазирования, представ­ляется, что молекулы поверхности метастатических клеток обнаруживают высо­кую степень сродства к эндотелиальным клеткам сосудистого русла органа-мишени. В процесс развития опухоли от гомогенного пролиферирующего клона до группы гетерогенной субпопуляции клеток вовлечен целый ряд биохимиче­ских превращений. Некоторые из этих популяций прогрессивно накапливают целый спектр энзимов и молекул поверхности, необходимых для реализации процесса метастазирования. Возможно именно по этой причине на ранних этапах опухолевого роста частота метастазирования низка, несмотря на высвобожде­ние из опухоли в общую циркуляцию злокачественных клеток в большом коли­честве и на протяжении длительного периода. Вещества, способные блокировать критические моменты в процессе метастазирования, имели бы огромное значение в арсенале противоопухолевых средств, доступных для врача.

Представляется, что клональная прогрессия опухоли вызывает такие био­химические или функциональные сдвиги, которые приводят к большей автономии, более высоким степеням анаплазии и большей способности к метастазированию. Вследствие прогрессивного характера селекции клеток с повышенной способно­стью к образованию опухоли, процесс получил название клональной эволюции. По своему значению этот процесс вполне сопоставим с дарвинской теорией эво­люции, но в данном случае все указанные изменения происходят на клеточном уровне.

Этиология, Частота рака варьирует в зависимости от пола, расовой при­надлежности и географического местонахождения индивида. Кроме того, типы наблюдаемых опухолей различаются в зависимости от возраста. Некоторые осо­бенности частоты неопластических заболеваний объясняются наследственными чертами и изменениями внутренней среды и микроокружения клеток. Эпидемиоло­гические исследования показывают, что характер питания и воздействие химиче­ских и физических факторов окружающей среды также вносят свой вклад в процесс развития опухоли. Факторы среды, оказывающие влияние на частоту рака, распределяются в виде трех больших групп: радиация, химические вещества, вирусы.