Рефрактерная анемия с избытком бластов

Заболевания крови составляют многочисленную и разнообразную группу синдромов, формирующихся при нарушениях качественного и количественного состава крови. Все они систематизируются, исходя из поражения какого-либо компонента крови. Гематологические заболевания делят на три основные группы:

• патологии, характеризующиеся снижением уровня гемоглобина;
• гемобластозы;
• гемостазиопатии.

Рефрактерная анемия – одна из разновидностей малокровия, отличающаяся нарушением созревания клеток красного ростка.

Миелодиспластический синдром – это что?

Группу заболеваний и состояний с нарушением процесса образования эритроцитов, моноцитов, тромбоцитов, гранулоцитов в миелоидной ткани (миелоидное кроветворение) с высокой вероятностью развития опухолевого поражения кроветворной системы в медицине именуют миелодиспластическим синдромом (МДС).

Клинические признаки в этом случае такие же как при анемии, состоянии, отличающимся снижением уровня нейтрофильных гранулоцитов в крови и тромбоцитопении. Заболевание чаще встречается у людей после 60 лет, причем мужчины подвержены ему больше, чем женщины. Однако в последнее время наблюдается «омоложение» болезни. Гематологи считают, что причина кроется в ухудшении экологической обстановки.

Одно из заболеваний группы миелодиспластического синдрома – рефракторная анемия. Данная патология, как и все остальные, объединенные МДС, относится к гематологическим заболеваниям, характеризующимися цитопенией (снижением уровня определенного вида клеток в крови) и патологическими изменениями костного мозга.

Классификация миелодиспластического синдрома

В международную классификацию болезней были внесены некоторые изменения, которые коснулись и гематологических заболеваний. Систематизация схожа с предложенной ранее ВОЗ, но отличается от FAB количеством вариантов определения заболеваний:

• D46.0 — рефрактерная анемия без сидеробластов.
• D46.1 — РА с кольцевыми сидеробластами. Незрелые кровяные клетки в крови не обнаруживаются.
• D46.2 — рефракторная анемия с избытком бластов 1. В анализе крови цитопения, превышение уровня моноцитов, тельца Ауэра отсутствуют.
• D46.3 — рефракторная анемия (РА) со множеством бластов с трансформацией.
• D46.4 — РА неуточненная.
• D46.5 — рефракторная цитопения со многолинейной дисплазией.
• D46.6 — миелодиспластический синдром, ассоциированный с делецией 5q.
• D46.7 — другие миелодиспластические синдромы.
• D46.9 — миелодиспластический синдром неуточненный.

Особенности рефрактерной анемии

Refractorius в переводе с латыни означает «невосприимчивый», «трудноизлечимый». Заболевание относится к гематологическим и характеризуется нарушением развития эритроцитного ростка в крови, продуцируемого костным мозгом. При синдроме рефрактерной анемии сначала снижается содержание эритроцитов в крови, а потом и остальных клеток, поражается орган кроветворной системы, отвечающий за гемопоэз.

Основная опасность патологии заключается в том, что она не поддается лечению, основанному на применении железосодержащих препаратов. Данный вид анемии часто протекает практически бессимптомно и выявляется при диагностике других патологий. Болезнь быстро прогрессирует и ведет к развитию острого лейкоза.

Рефракторная анемия с избытком бластов

Исходя из статистических данных, людей с подобным диагнозом около 1 015 000. Заболевание чаще всего встречается у мужчин 75-80 лет, а у женщин в возрасте 73-79 лет. Патологию делят на два типа:

1. РАИБ-1 – характеризуется цитопенией, увеличением числа моноцитов в крови. Палочковидные красные белковые включения в цитоплазме моноцитов (тельца Ауэра) не обнаруживаются. В костном мозге наблюдается дисплазия одной клеточной линии, бластов (незрелые кровяные клетки) около 5-19 %.
2. РАИБ с трансформацией – анализ крови показывает повышенное содержание моноцитов, выявляются тельца Ауэра. Содержание бластов около 30 %. В костном мозге обнаруживаются дисплазии сразу нескольких клеточных линий. Подобная картина способствует развитию острого миелолейкоза.

Смертность от данной патологии составляет около 11 %.

Причины возникновения патологии

Точные причины развития заболевания до сих пор не выявлены. Разделяют два типа синдрома, и по каждому из них установлены факторы риска.

Первичный (идеопатический) выявляется в почти 90 % случаев. Факторы риска:

• Курение.
• Превышенный уровень радиации.
• Проживание в неблагоприятной экологической зоне.
• Регулярное вдыхание паров бензина, органических растворителей, пестицидов.
• Врожденный нейрофиброматоз Реклингхаузена (развитие опухолей из нервной ткани).
• Наследственная анемия Фанкони.
• Синдром Дауна.

Вторичный тип рефрактерной анемии (МДС) наблюдается в 20 % случаев, может развиваться в любом возрасте. Основные причины развития:

• Химиотерапия или радиотерапия.
• Долговременное применение некоторых групп лекарственных средств: циклофосфаты, антрациклины, ингибиторы топоизомеразы, подофиллотоксины.

Вторичный вариант отличается высокой резистентностью к терапии и большой вероятностью формирования острого лейкоза и, как следствие, неблагоприятным прогнозом.

По каким признакам определить заболевание?

Часто патология развивается без каких-либо симптомов, что мешает начать лечение на ранних этапах и в мягких формах. Как правило, диагностируется рефрактерная анемия в тяжелой степени при плановом обследовании пациента.

Но выявить заболевание на ранних этапах все же можно. Первые его признаки имеют много общего с проявлениями, возникающими при патологиях печени, аутоиммунных заболеваниях и любой другой анемии. К ним относятся:

1. Бледность, прозрачность кожи, в особенности на лице.
2. Чрезмерное утолщение рогового слоя эпидермиса на локтях и коленях.
3. Образование гематом, которые долго проходят.
4. Постоянные трещины на слизистой рта.
5. Ломкость ногтей.
6. Изменение обоняния и вкуса: пристрастие к резким запахам, желание есть землю, мел.
7. Быстрая утомляемость.
8. Частые ОРВИ с тяжелым течением.

При обнаружении подобных симптомов следует обратиться к врачу.

Клинические проявления тяжелой степени патологии

Клиническая картина анемии состоит из двух фаз: хроническая гемодепрессия и тяжелая (финальная) стадия.

При гемодепрессии наблюдаются следующие проявления:

• Значительное повышение температуры, лихорадка.
• Резкий упадок сил.
• Общее плохое самочувствие.
• Снижение веса.
• Увеличение внутренних органов: селезенки, печени.
• Увеличение и болезненность лимфатических узлов.

Подобные состояния затяжные, с периодами ремиссии.

Симптомы тяжелой степени рефрактерной анемии (миелодиспластический синдром) такие же, как при остром лейкозе. Болезнь развивается стремительно. Одной из ее особенностей является обнаружение бластов в анализе крови. Заболевание сопровождается следующими симптомами:

• Гематомы, даже при незначительных ушибах.
• Кровоточивость десен.
• Гингивит.
• Бинокулярное смещение глазного яблока.
• Упорные повторные воспалительные процессы в носоглотке.
• Нагноение царапин, небольших ран.
• Боли в области позвоночника.

У пациентов пожилого возраста возникают вторичные заболевания, чаще поражается сердечно-сосудистая система. Пациенты испытывают боли при ходьбе в нижних конечностях.

Диагностические мероприятия

При первых подозрительных симптомах необходимо обратиться к доктору. Диагноз «миелодиспластический синдром» или «рефрактерная анемия с избытком бластов» ставится только после прохождения ряда лабораторных исследований. Они включают:

1. Клинический анализ периферической крови.
2. Цитологические исследования аспирата костного мозга.
3. Трепанобиопсия заключается во взятии биоматериала из костного мозга путем прокола большеберцовой кости.
4. Цитогенетический тест. Анализ выявляет хромосомные нарушения, является обязательным.

В зависимости от клинической картины заболевания могут быть назначены дополнительные диагностические мероприятия:

• УЗИ брюшной полости.
• Эзофагогастродуоденоскопия желудочно-кишечного тракта.
• Анализ на специфические онкомаркеры.

Методы терапии

Выбор способа лечения рефрактерной анемии обусловлен выраженностью клинических проявлений и результатами лабораторных исследований. Схемы терапии довольно сложны и определяются врачом. Пациенты с небольшим количеством бластов находятся в группе низкого риска. Они получают заместительное и поддерживающее лечение и могут вести практически обычный образ жизни. Приблизительная схема лечения такова:

1. В стационарных условиях осуществляется наблюдение. Основная задача: поддержка нормального уровня гемоглобина и недопущение развития анемического синдрома. Пациенту делают переливание эритроцитарной донорской массы.
2. При тяжелой анемии назначают лекарственные препараты, способствующие восстановлению железосодержащего белка: «Эксиджад», «Десферол».
3. Для предотвращения иммунной агрессии против костного мозга применяют «Леналидомид» с антимоноцитарным глобулином и «Циклоспорином».
4. При выявлении инфекционных заболеваний назначают антибактериальные препараты в зависимости от возбудителя и его резистентности.
5. При необходимости, проводят пересадку костного мозга.

Прогнозирование

Прогноз рефрактерной анемии (миелодиспластический синдром) зависит от клинической картины, ответной реакции организма на терапию, своевременности обращения за медицинской помощью. Исход заболевания обусловлен выраженностью дефицита определенных клеток, наличие и профиль хромосомных отклонений, количество бластов и их тенденцию к развитию в крови и костном мозге.

Профилактика

Ввиду того что сущность, обстоятельства и механизмы развития патологии до конца еще не исследованы, то и действенные профилактические методы назвать практически невозможно. Врачи советуют придерживаться следующих рекомендаций по сохранению здоровья:

• Правильно сбалансировано питаться.
• Включать в рацион продукты с высоким содержанием железа.
• Чаще совершать прогулки на свежем воздухе.
• Отказаться от вредных привычек, в частности курения.
• При работе с пестицидами или органическими растворителями применять средства защиты.

Рефракторная анемия – опасное гематологическое заболевание, переходящее в онкологию. Чтобы избежать тяжелых стадий заболевания и серьезных последствий, необходимо регулярно проводить плановый осмотр. При обнаружении патологии необходимо полностью пройти курс терапии, многим пациентам это помогло не только улучшить, но и продлить жизнь.

Что такое МДС?

Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой группу заболеваний с первичным поражением костного мозга, проявляющихся в том, что костный мозг не вырабатывает достаточного количества здоровых клеток крови.

Миелодиспластическими синдромами страдают, главным образом, пожилые люди (возраст большинства больных от 60 до 85 лет), однако ими могут заболеть и люди более молодого возраста (от 30 лет). По типам МДС различаются на первичные (идиопатические) – 80-90% случаев, вторичные (вследствие предшествующей химиотерапии и др. факторов) – 10-20%. Спорадические, фамильные – редко встречаются, но в этом случае надо исключать анемию Фанкони или др. варианты фенотипа с мутаторными генами. 5-летняя выживаемость при МДС не превышает 60%.

За небольшими исключениями, причины возникновения МДС неизвестны. У некоторых людей описан врожденный МДС. Если такой внешний фактор установить невозможно, то заболевание называют «первичным МДС».

Факторами риска первичного МДС считаются контакт с токсинами (бензин, органические растворители, пестициды), ионизирующее излучение, курение, врожденные и наследственные заболевания (анемия Фанкони, тяжелая врожденная нейтропения, синдром Швахмана-Даймонда, анемия Даймонда-Блэкфана), пожилой возраст. Вторичный МДС может развиваться после предшествующей химиотерапии онкологического заболевания (лимфома Ходжкина, рак молочной железы и др.) или после трансплантации клеток крови в результате мутагенного воздействия ряда лекарственных препаратов (мехлоретамин, прокарбазин, хлорамбуцил и др.).

Убедительных данных, свидетельствующих о том, что МДС могут вызывать какие-либо вирусы, отсутствуют,  поэтому МДС не может передаваться  окружающим  людям. Поскольку члены семьи не находятся в группе повышенного риска, они не должны проходить дополнительное обследование.

МДС развивается в результате нарушения нормальной деятельности костного мозга.

При МДС эти стволовые клетки могут не достигать зрелости и (или) иметь сокращенный жизненный цикл, погибая в костном мозге до своего выхода в кровь, что приводит к  уменьшению количества зрелых циркулирующих клеток крови (так называемая цитопения) и, соответственно, снижению их функции. Кроме того, зрелые клетки крови, циркулирующие в периферической крови, могут неправильно функционировать из-за, так называемой, дисплазии — аномалиях формы или морфологии клеток крови, находящихся в костном мозге и/или периферической  крови.

Неспособность костного мозга вырабатывать здоровые зрелые клетки возникает постепенно, а потому пациенты могут длительно страдать от последствий заболевания, таких как анемия, кровоточивость и сниженная  сопротивляемость  инфекциям. Кроме того, у 30% пациентов МДС может развиваться острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Клинические проявления МДС

Многие больные на ранних стадиях заболевания не испытывают никаких симптомов, т.к. в крови находится достаточное количество зрелых клеток. Одним из самых характерных симптомов в начале болезни является анемия (пониженное количество эритроцитов, гемоглобина и гематокрита).

Больные, страдающие анемией, обычно испытывают постоянное чувство усталости, слабость, снижение работоспособности, неспособность к концентрации внимания. Лучше переносят анемию женщины, чем мужчины. По мере нарастания анемии присоединяется учащение сердцебиения, затруднение дыхания, сонливость, головокружение. Возможно развитие обмороков. Особенно тяжело анемию переносят пожилые пациенты и люди с заболеваниями сердца и легких: у них может развиться стенокардия (боли в области сердца), инфаркт миокарда, нарасти одышка, снизиться переносимость физических нагрузок, могут развиться нарушения ритма сердца.

При поражении сосудов нижних конечностей усиливаются проявления так называемой перемежающей хромоты (появления болей в ногах при ходьбе на небольшие расстояния). Поэтому часто об изменениях в анализах крови узнают во время обследования по поводу терапевтической патологии.

Часто больные проходят лечение анемии под наблюдением терапевта, который использует с этой целью  препараты железа, витамин В12, фолиевую кислоту, но не достигает успеха, т.е. анемия является «рефрактерной» (устойчивой) к этим стандартно применяемым препаратам, что может послужить поводом для консультации врача-гематолога.

Анемия может сопровождаться снижением количества нейтрофилов (нейтропения) и тромбоцитов (тромбоцитопения). Низкое количество лейкоцитов в крови (норма от 4000 до 10000 лейкоцитов в 1 микролитре крови) снижает сопротивляемость организма, прежде всего, к бактериальной  инфекции. Больные нередко страдают рецидивирующими кожными инфекциями, инфекциями уха, горла и носа, бронхо-легочным инфекциям (бронхиты, пневмонии) и инфекциями мочевыводящих путей, полости рта (стоматиты) и зубов, сопровождаемые повышением температуры.

При тромбоцитопении (нормальное содержание в крови от 130000 до 450000 тромбоцитов в 1 микролитре крови) у больных отмечается повышенная кровоточивость со склонностью к образованию синяков и возникновение кровотечений даже в результате незначительных ударов и царапин. Для остановки кровотечения даже при небольших порезах может требоваться больше времени, чем обычно. Тяжелая тромбоцитопения,  что наблюдается в редких случаях, наступает при уменьшении числа тромбоцитов ниже уровня 20 000 в 1 мкл или  20х10⁹/л и сопровождается кровотечениями.

Кровоподтеки могут быть значительными, некоторые размером с ладонь. Нередкими являются носовые кровотечения, и больные жалуются на кровоточивость десен, например, во время стоматологических процедур, а у женщин могут отмечаться более обильные менструальные кровотечения.

Пациенту с МДС рекомендуется консультироваться с врачом-гематологом прежде, чем обратиться за стоматологической помощью, учитывая риск возникновения кровотечений и инфекций. Более того, по показаниям могут быть назначены лекарственные препараты (профилактический прием антибиотиков, др.).

Диагностика МДС

2. Для исключения наиболее часто встречающихся анемий проводят исследование сыворотки крови, где определяют уровень железа и ферритина (оценка запасов железа в организме), витамина В₁₂ и фолиевой кислоты_, эритропоэтина (белок, который вырабатывается в почках в ответ на низкий уровень содержания кислорода в тканях организма, стимулирует образование эритроцитов в костном мозге).

В процессе исследования костного мозга определяются:

1) процентное содержание бластов и клеток с признаками дисплазии;

2) содержание железа в клетках эритроидной серии;

3) хромосомные аномалии, как например, отсутствующие или дополнительные хромосомы в клетках костного мозга. Любые аномалии описываются в отчете о результатах гематологического исследования, а хромосомные аномалии (отсутствие или делеция хромосом, а также наличие измененных или дополнительных хромосом или частей хромосом) включаются в отчет о результатах цитогенетического исследования. В дальнейшем у больных МДС проводятся повторные исследования костного мозга для того, чтобы определить клинический статус МДС с течением времени (ремиссия, стабилизация, прогрессия) и оценить эффект проводимой терапии.

Определение степени тяжести МДС у человека.

На основании полученной информации не только устанавливается диагноз МДС, но и определяется подтип болезни и прогноз течения у конкретного пациента. Для этого разработаны различные системы классификации. Согласно последней из предложенных классификаций, известной под названием «Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)», существует шесть различных подтипов МДС, разделение которых основано на анализе крупных международных баз данных и на лучшем понимании процессов течения болезни.

В прошлом широко применялась франко-американо-британская система классификации (ФАБ-классификация). Некоторые гематологи продолжают пользоваться этой системой и в настоящее время.

ФАБ-классификация была разработана в начале 80-х годов прошлого века группой врачей из Франции, Соединенных Штатов Америки и Великобритании, специализировавшихся на диагностике МДС. Основным критерием в данной классификации являлось процентное содержание бластных клеток в костном мозге, при этом процентное содержание этих клеток менее 2% считалось нормальным для здорового костного мозга. Согласно ФАБ-классификации различаются следующие пять подтипов МДС:

·  рефрактерная анемия (РА);

·  рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС);

·  рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ);

·  рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т);

·  хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Система классификации ВОЗ для МДС у взрослых больных сохраняет некоторые элементы системы ФАБ-классификации и расширяет категории подтипов МДС. Основные характеристики шести подтипов МДС, различаемых системой классификации ВОЗ, освещены в приведенной ниже таблице.

Заслуживающие внимания изменения в системе классификации ВОЗ, по сравнению с системой ФАБ-классификации, заключаются в следующем:

·  разделение подтипа РАИБ на два подтипа;

·  исключение ХММЛ как самостоятельного подтипа;

·  включение МДС с хромосомной аномалией «синдром 5q-» как отдельного подтипа;

·  исключение подтипа рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т), который в настоящее время рассматривается как подлежащий включению в ОМЛ;

·  введение категории «МДС неклассифицируемый».

Рефрактерная анемия (РА). Больные этой категории страдают анемией, которая  не отвечает на лечение препаратами железа или витаминами, то есть является рефрактерной по отношению к такому лечению. Анемия может сопровождаться тромбоцитопенией и нейтропенией легкой или средней тяжести.

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС). У больных с данным видом анемии отмечается дисплазия только в эритроидном ряду. Сидеробласты – это клетки эритроидного ряда, содержащие гранулы железа; кольцевые сидеробласты являются аномальными. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами или без них (РАКС) считается наиболее доброкачественным подтипом в системе классификации ВОЗ.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД). В эту категорию включаются больные, страдающие рефрактерной цитопенией (устойчивым низким количеством клеток крови какого-либо типа, например, рефрактерной нейтропенией или рефрактерной тромбоцитопенией) и имеющие минимальную дисплазию, по меньшей мере, в двух типах клеток крови, а также количество бластов 5% и менее, либо количество кольцевых сидеробластов менее 15%. Если количество кольцевых сидеробластов у больного с РЦМД превышает 15%, ставится диагноз РСМД-КС.

Миелодиспластический синдром/миелопролиферативное заболевание (МДС/МПЗ). Больные с МДС/МПЗ включают тех, которые страдают хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ), который является отдельной категорией в системе ФАБ-классификации.

5q— (5q Синдром 5q-, в настоящее время выделяемый в  отдельный подтип МДС, впервые был описан более 30 лет тому назад. Название этого синдрома связано с хромосомой номер 5, а именно с хромосомной аномалией (делецией) в длинном плече (q) хромосомы 5. Делеция в пределах длинного плеча хромосомы Nо 5 является единственной хромосомной аномалией у больных МДС с диагнозом «синдром 5q-».

Обычно этот синдром наблюдается у женщин среднего возраста, как правило, в возрасте 65 лет, и сопровождается анемией легкой или средней тяжести, низким количеством лейкоцитов (лейкопения) и зачастую нормальным или повышенным количеством тромбоцитов. Синдром 5q- характеризуется  благоприятным прогнозом, длительностью жизни более пяти лет со времени постановки диагноза (критерий, принятый в медицине для оценки тяжести заболевания).

Неклассифицируемый МДС. Данная категория включает больных с цитопенией в одном типе клеток крови (например, тромбопенией или нейтропенией) и какими-либо необычными характеристиками (например, фиброзом костного мозга), не более 1%- 2% всех случаев МДС.

Еще одной системой, используемой для характеристики активности МДС и составления прогноза для пациента, является Международная прогностическая балльная система (IPSS).

Для оценки степени тяжести МДС используется Международная прогностическая балльная система (IPSS), заболевание оценивается в баллах, исходя из опасности, которую оно представляет для больного, то есть времени вероятного прогрессирования болезни или ее трансформации в ОМЛ. Прогностический балл определяется на основании процентного содержания бластов, присутствующих в костном мозге, результатов цитогенетического исследования, а также показателей количества клеток крови и других результатов анализа крови.

Прогностический балл определяется путем сложения индивидуальных балов по процентному содержанию бластов, по результатам цитогенетического исследования и анализов крови и используется для оценки исхода болезни для больного МДС. Прогностический балл показывает, к какой из групп риска относится больной.

Лечение МДС

Целями лечения являются восстановление показателей периферической крови, уменьшение клинических проявлений МДС, снижение зависимости от переливаний компонентов крови, отсрочка трансформации в ОМЛ, увеличение продолжительности жизни, улучшение качества жизни пациентов.

Методы лечения пациентов с МДС зависят от типа заболевания, прогностических факторов, возраста больного, а также сопутствующей патологии и могут подразделяться на потенциально излечивающие терапевтические методы и поддерживающую терапию.

Поддерживающая и симптоматическая терапия

Основу лечения МДС составляет поддерживающая терапия, которая включает применение ростовых факторов, лечение интеркуррентных инфекций и заместительную терапию компонентами крови.

Одним из аспектов поддерживающей терапии пациентов с МДС является применение гемопоэтических ростовых факторов, которые воздействуют на костный мозг, усиливая продукцию одного или нескольких ростков кроветворения. В последние годы появилось несколько человеческих рекомбинантных ростовых факторов, включающих эритропоэтины (ЭПО: эпоэтины α и β, дарбепоэтин), гарнулоцитарные и гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ: филграстим, молграмостим), агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг), которые стимулируют выработку эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов соответственно. На лечение ростовыми факторами, приводящее к снижению необходимости  в заместительной терапии, отвечают только 20-30% пациентов с МДС. Прогностическими факторами ответа на терапию являются исходный уровень ЭПО, выраженность трансфузионной потребности, длительность заболевания, тип заболевания по классификации FAB или ВОЗ, группа риса по шкале IPSS.

Несмотря на то, что стоимость терапии гемопоэтическими факторами роста в 3-4 раза превышает стоимость трансфузионной терапии, первая остается предпочтительным видом лечения. Успешное лечение гемопоэтическими ростовыми факторами позволяет избежать или, в некоторых случаях, снизить потребность в многократных трансфузиях компонентов крови и сопутствующий риск перегрузки железом.

В основе поддерживающей терапии пациентов с МДС лежит заместительная терапия компонентами крови. У пациентов с низким риском развития ОМЛ анемия может быть основной клинически значимой проблемой. Заместительная терапия облегчает симптомы анемии и, следовательно, является важным методом лечения. Частота переливаний зависит от состояния больного, тяжести анемии, а также сопутствующей патологии. Некоторые больные могут нуждаться в переливаниях эритроцитарной массы каждые одну-две недели, в то время как другим может быть достаточно всего лишь одного переливания каждые шесть-двенадцать недель. Результатом заместительной терапии является повышение уровня гемоглобина, которое, как показывают исследования, имеет положительную корреляцию с показателем качества жизни. Переливание тромбоцитарной массы проводятся редко и только в тех случаях, когда количество тромбоцитов крайне низкое и/или имеются опасные для жизни кровотечения. Однако преимущества трансфузионной терапии следует сопоставлять с риском инфекционных осложнений, иммунологических побочных эффектов, а также перегрузки организма пациента железом.

Накопление в организме избыточного железа представляет собой серьезную клиническую проблему, которая, если ее не решать, может привести к повреждению органов. Повторные переливания эритроцитов, содержащих железо в составе гемоглобина, приводят к депонированию избытка железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в печени, селезенке, железах внутренней секреции и сердце, а также в небольшом количестве в тканях мозга или скелетных мышцах. Поэтому главными осложнениями перегрузки железом являются заболевания сердца, печени и эндокринные нарушения. С целью профилактики перегрузки организма железом используется лабораторный контроль за его запасами (ферритин сыворотки), а также препараты, которые хелатируют, или связывают железо, способствуют его выводу из организма.

В настоящее время имеются два препарата для борьбы с перенасыщением железом у больных, зависящих от переливания крови — дефероксамин и деферасирокс.

Препарат дефероксамин (Десферал) задерживает токсическое действие накопления избыточного количества железа в организме. Он назначается в дополнение к переливанию крови и вводится посредством инъекции обычно 3-7 раз в неделю. Некоторые больные получают подкожные инъекции препарата 2 раза в день. Препарат деферасирокс (Эксиджад), хелатор, принимается перорально. Лечение этими препаратами следует начинать пациентам, получившим 20-30 единиц донорских эритроцитов, которым предстоит постоянная трансфузионная терапия, а также пациентам с уровнем ферритина сыворотки крови, постоянно превышающим 1000 мкг/л.

Потенциально излечивающие терапевтические методы

Для контроля над симптомами болезни или излечения МДС у молодых пациентов МДС высокого риска применяют интенсивную химиотерапию, чтобы максимально уничтожить клон патологических клеток и достигнуть длительной ремиссии.

Пациентам моложе 55 лет с МДС высокого или промежуточного 2 риска по шкале IPSS, не имеющим возможности трансплантации стволовых клеток, может подойти химиотерапия аналогичная той, что применяется для лечения ОМЛ. Данный метод лечения имеет значительные побочные эффекты, такие как выпадение волос, появление стоматита ротовой полости, тошнота, рвота, появление жидкого стула. Кроме этих побочных явлений, химиотерапия оказывает неблагоприятное воздействие на здоровые клетки наряду с клетками, подвергшимися диспластическим воздействиям, что требует длительного пребывания в условиях гематологического отделения. В это время  пациенту производятся переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы, назначаются антибактериальные препараты для борьбы с инфекцией. Если индукционная химиотерапия обеспечивает адекватный контроль над патологическими клетками (состояние ремиссии), то восстановление нормальных клеток крови должно начаться в течение нескольких недель. К сожалению, вероятность контроля МДС с помощью индукционной химиотерапии составляет около 30%. Даже в случаях успешного лечения болезнь может возвращаться — рецидивировать.

1. Единственным известным методом лечения, способным излечить МДС, является трансплантация аллогенных (донорских) гемопоэтических стволовых клеток. Следует иметь в виду, что это сложная процедура, связанная с риском ранних и поздних осложнений. Исход лечения зависит от степени совместимости (HLA-совместимости) донора и пациента (реципиента), а также от доступности подходящих донорских клеток (наличие совместимых кровных братьев и/или сестер, доступность банка доноров). Таким образом, есть строгие показания и противопоказания для данного вида лечения: оно подходит для тех случаев, когда пациенты в состоянии перенести трансплантацию стволовых клеток и имеют подходящего донора. Недавно предложенные методы трансплантации с режимами кондиционирования пониженной интенсивности имели определенный успех у пациентов с МДС старше 55 лет. Исследования в этой области продолжаются.

2. Участие иммунных механизмов в развитии патологии костного мозга при МДС стало причиной разработки методов лечения с применением иммуносупрессоров. Из этой группы препаратов в лечении МДС используются антитимоцитарный глобулин (АТГ) и антилимфоцитарный глобулин (АЛГ) и циклоспорин А. Лечение АЛГ/АТГ более эффективно у пациентов молодого возраста с наличием антигена HLA-DR15, получавших трансфузии эритроцитов в течение непродолжительного времени. Такое лечение позволяет добиться независимости от переливаний эритроцитов у 33% пациентов; у 56% пациентов с тяжелой тромбоцитопенией наблюдалось значительное повышение уровня тромбоцитов, а у 44% пациентов с нейтропенией уровень нейтрофилов повысился более 1х10⁹/л. Циклоспорин А оказался наиболее эффективным у пациентов, имеющих менее 5% бластных клеток в костном мозге, нормальный кариотип, гипоклеточный костный мозг и скопления лимфоидных клеток в трепанобиоптате.

3. Изучение механизмов развития МДС, предпринятое в последние годы показало, что для данной патологии характерно гиперметилирование промоторной области некоторых генов-онкосупрессоров, что приводит к «молчанию» этих генов и пролиферации опухолевых клеток и трансформации в ОМЛ. На основе этих знаний были разработаны так называемые гипометилирующие агенты, которые содействуют гипометилированию ДНК, вызывая экспрессию ранее «выключенных» генов.

В мае 2004 года Управление США по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (Food and Drug Administranion, FDA) выдало разрешение на применение инъекционного препарата азацитидин (Вайдаза) для лечения всех типов МДС. В РФ препарат был одобрен к применению в 2010 году для лечения МДС, ОМЛ И ХММЛ. Результаты исследования показали, что азацитидин достоверно продлевает жизнь пациентам с миелодиспластическим синдромом (МДС) промежуточного и высокого риска, а также с острым миелоидным лейкозом 20-30% бластов (ранее относился к МДС высокого риска), которым не показана трансплантация стволовых клеток/интенсивная химиотерапия.

Согласно принятым в России протоколам, лечение пациентов МДС промежуточного-2/высокого риска и ОМЛ, которые не подходят для интенсивной химиотерапии, осуществляется низкими дозами цитарабина и/или с помощью поддерживающей терапии. Такое лечение позволяет облегчить симптомы болезни, улучшить качество жизни пациентов, но не имеет других существенных преимуществ в сравнении с естественным течением болезни. В то же время продолжительность жизни пациентов с МДС высокого риска, получающих азацитидин, увеличивается в 3 раза по сравнению с принятым лечением. При этом различия группы азацитидина с группами поддерживающей терапии и низких доз цитарабина статистически достоверны (р=0,045), независимо от возраста или кариотипа (анализ данных исследования III фазы AZA-001)[1]

Азацитидин увеличивает количество больных МДС, не нуждающихся в гемотрансфузиях, в 4 раза. Кроме того, азацитидин показан в качестве временной терапии у пациентов, ожидающих донора для трансплантации (рекомендации по терапии МДС, NCCN, 2010).

К нежелательным явлениям 3-4 степени, развивающимся на фоне лечения азацитидином, относятся гематологические (71.4%), включая тромбоцитопению (85%), нейтропению (91%) и анемию (57%). Фебрильная нейтропения встречалась у 8.0% пациентов, крайне редко (<2%) регистрировались нейтропенический сепсис, пневмония, тромбоцитопения и геморрагические нежелательные явления. </p>

Азацитидин вводится подкожно 75 мг/м² 1 р/день 7 дней через 21 день (цикл), не менее 6 циклов. Он  имеет благоприятный профиль безопасности и может применяться амбулаторно.

В мае 2006 года комитет FDA одобрил применение для лечения  всех подтипов МДС еще одного гипометилирующего препарата – децитабина (Дакогена). К применению для лечения МДС в РФ препарат был одобрен в 2006 году.

При проведении терапии децитабином наиболее частыми были следующие побочные эффекты: нейтропения-90%, тромбоцитопения-89%, анемия-82%, лихорадка -53%, тошнота-42%.

Децитабин вводится внутривенно (15 мг/м2 путем 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3 последовательных дней каждые 6 недель на протяжении 10 циклов).

Терапия как азацитидином, так и децитабином должна проходить под контролем врача-гематолога, имеющего опыт лечения больных МДС и ОМЛ.

4. В декабре 2005 года FDA США одобрило применение иммуномодулирующего препарата леналидомид для лечения  пациентов из группы низкого или промежуточного -1 риска с МДС, в том числе с del(5q). Препарат применяется перорально в капсулах, обладает иммуномодулирующим, антиангиогенным и противоопухолевым эффектом. Вместе с этим у него отсутствует нейротоксичность, свойственная другим препаратам из данной химической группы. Частота достижения ремиссии на фоне лечения леналидомидом составила 83% у пациентов с клональной интерстициальной делецией хромосомы 5q31.1, в то время как у пациентов с нормальным кариотипом частота достижения ремиссии составила 57%, а у пациентов с другими аномалиями кариотипа – 12%. В исследовании II фазы с участием 146 пациентов с МДС низкого или промежуточного 1 риска с del(5q31), нуждающихся в постоянной трансфузионной терапии, 64% пациентов перестали нуждаться в трансфузиях. Частота достижения трансфузионной независимости была выше среди пациентов с изолированной del(5q) (69%), чем у остальных пациентов (49%; Р=0,003).

В феврале 2012 файл по леналидомиду был принят в Европейском Медицинском Агентстве для регистрации этого показания – «для лечения пациентов с МДС низкого/промежуточного-1 риска, вариант трансфузионно зависимой анемии с del(5q) с/без других цитогенетических аномалий»[3].

Таким образом, миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой гетерогенную группу заболеваний костного мозга, для которых характерен неэффективный гемопоэз и различная степень риска трансформации в острый лейкоз. Диагностика МДС может представлять трудность, ввиду наличия у них общих черт с другими гематологическими заболеваниями, включая ОМЛ, апластическую анемию и наследственную сидеробластную анемию. Исследования, направленные на раскрытие механизмов болезни, которые ведут к возникновению МДС, помогают нам лучше понять МДС. Не менее важным является то, что лучшее понимание механизмов болезни ведет к созданию новых препаратов для лечения различных подтипов МДС у больных, относящихся к различным группам риска.

Лишь недавно лечение МДС вышло за рамки поддерживающей терапии, проводившейся с целью облегчения симптомов. Единственным потенциально излечивающим методом терапии МДС является аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток, которая, однако, возможна не во всех случаях.

В последние годы на основе изучения патогенеза данной патологии разрабатывается большое количество лекарственных препаратов, часть из которых  найдет свое место в лечении МДС. В качестве примеров можно привести ингибитор ангиогенеза бевацизумаб (Авастин), ингибитор цитокинов инфликсимаб (Ремикейд), ингибиторы деацетилазы, гистонов -вальпроевая кислота и вориностат, многие другие. Научные данные позволяют полагать, что комбинированная терапия препаратами с различными механизмами действия приведет к искомой эффективности лечения.

Но, какая бы терапевтическая стратегия в конечном итоге не выбиралась, в ней должны учитываться решение пациента.

Классификация

Различают наследственные Железорефрактерные анемии (тип «Бьеркманн») и приобретенные. Приобретенные делятся на первичные (тип «Гейльмейер») и вторичные. К вторичным Железорефрактерным анемиям относятся: а) симптоматические анемии — при системных заболеваниях крови, гемоглобинопатиях, злокачественных новообразованиях, ревматизме, коллагенозах, гипотиреозе, хрон, алкоголизме, свинцовой интоксикации, поздней кожной порфирии; б) пиридоксин(B₆)-респонсивные анемии (пиридоксинзависимые), включая пиридоксин(B₆)-дефицитные; в) медикаментозно-индуцированные анемии.

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез связаны с нарушением активности ферментных систем, участвующих в биосинтезе гема. При наследственной форме, передаваемой по рецессивному, сцепленному с полом типу, установлено нарушение синтеза гема на этапе образования протопорфирина из копропорфирина, что доказывается повышенной аккумуляцией копропорфирина и пониженным содержанием протопорфирина в эритроцитах больных. Не исключена возможность нарушений и на других этапах синтеза гема, в частности на этапе образования дельта-аминолевулиновой к-ты (дельта-АLA) из альфа-амино-бето-кетоадипиновой к-ты, что может быть связано со снижением активности дельта-АLA-синтетазы.

Причина приобретенных первичных Ж. а. неизвестна. Отмечено нарушение синтеза гема на предпоследнем этапе — образования его из протопорфирина и железа, подтверждаемое обнаружением повышенного содержания свободных протопорфиринов в эритроцитах больных (до 300 мкг% вместо 16—50 мкг% в норме), что может быть обусловлено снижением активности гем-синтетазы. При приобретенных вторичных формах (симптоматических и пиридоксинреспонсивных анемиях) считают, что чаще происходит нарушение синтеза гема на последнем этапе— извлечения железа из митохондрий эритробластов (и ранних стадий ретикулоцитов); это связывают со сниженной активностью пиридоксальфосфата — активной формы пиридоксина (витамина B₆). В таких случаях, как правило, отмечается положительный терапевтический эффект от введения пиридоксина (или пиридоксаль-фосфата), что позволяет рассматривать эти формы как пиридоксинреспонсивные. В части случаев (примерно 20% всех пиридоксинреспонсивных анемий) патогенез может быть связан с алиментарной недостаточностью пиридоксина (витамина B₆); при сочетании с другими признаками B₆-гиповитаминоза (дерматит, глоссит, нейропатии, конвульсии) они могут быть отнесены к истинным пиридоксин(В₆)-дефицитным анемиям. Нарушение синтеза гема на том или ином этапе и, следовательно, нарушенная утилизация железа (собственно сидероахрезия) являются причиной как неэффективного эритропоэза (дизэритропоэза), ведущего к развитию анемии (см. Дизэритропоэтическая анемия), так и избыточного отложения в тканях и органах неиспользуемого железа, что ведет к развитию вторичного гемосидероза (см.).

Роль некоторых медикаментов — туберкулостатических препаратов (ИНГА-17, изониазид, пиразинамид, циклосерин), химиопрепаратов (азатиоприн) и антибиотиков, напр. левомицетина, (хлорамфеникол), — в развитии тяжелой сидеробластной анемии гипохромного типа обусловлена антагонистическим действием по отношению к пиридоксину. Избирательность поражения, носящая семейный характер (известны случаи заболевания братьев, принимавших одни и те же лекарства), объясняется латентным генетическим нарушением метаболизма витамина B₆ (возможно, в стадии превращения пиридоксина в пиридоксаль-фосфат), усиливающимся под влиянием терапевтических доз лекарств — антагонистов пиридоксина.

Патологическая анатомия

Патологоанатомическая картина сидероахрестических анемий характеризуется гемосидерозом органов. Особенно большие отложения железа обнаруживаются в печени (как в гепатоцитах, так и в ретикулярных клетках), поджелудочной железе, миокарде, костном мозге, почках, надпочечниках, щитовидной железе, яичках, в меньшей степени — в селезенке. Гемосидероз связан с нарушением метаболизма железа. Степень его может усиливаться от повторных гемотрансфузий. Следствием длительного гемосидероза являются вторичные склеротические изменения органов — микронодулярный цирроз печени (см. Циррозы печени), гломерулосклероз (см. Гломерулонефрит]), диффузный миокардиосклероз (см. Кардиосклероз) и др.

Клиническая картина

Наследственные Железорефрактерные анемии встречаются почти исключительно у мальчиков и молодых мужчин; приобретенные первичные формы чаще у пожилых лиц (старше 50 лет) обоего пола, вторичные — в любом возрасте. У больных Ж. а. отмечается бледность видимых слизистых оболочек и кожных покровов, иногда субиктеричность, пигментация отдельных участков кожи (за счет гемосидероза), в редких случаях фотодерматоз (за счет порфирии). Примерно у половины больных увеличены печень и (или) селезенка. Лимфатические узлы, как правило, не увеличены. В связи со вторичным гемосидерозом органов (чаще у больных, получающих систематические гемотрансфузии) развиваются симптомы цирроза печени, поражения поджелудочной железы (сахарный диабет), сердечная недостаточность. Проявления симптоматических форм определяются также особенностями основного заболевания. Течение Ж. а. хроническое, длительность приобретенных анемий — от 1 года до 5—10 лет.

Наследственные Железорефрактерные анемии проявляются выраженной гипохромной эритроцитов (при нормальном или близком к норме числе эритроцитов содержание гемоглобина не превышает 7—8 г%, а цветной показатель равен 0,4—0,5), гиперсидеремией, присутствием кольцевидных сидеробластов в костном мозге, повышенным содержанием копропорфирина при снижении протопорфирина.

Для картины крови приобретенных Ж. а. характерна выраженная анемия (возможно снижение гемоглобина до 3 г%, числа эритроцитов до 1 млн. в 1 мкл), чаще гипохромномикроцитарного, реже нормохромно-макроцитарного характера. Процент ретикулоцитов в пределах нормы или снижен, редко слегка повышен. Средний объем эритроцитов нормален или немного увеличен (за счет макроцитов). Нередко отмечается клеточный диморфизм с наличием двух популяций эритроцитов: гипохромно-микроцитарной и нормохромно-макроцитарной. Встречаются эритроциты с базофильной пунктацией (рис. 2), особенно при свинцовой анемии, сидероциты, овалоциты, мишеневидные эритроциты. У некоторых больных повышено содержание малых фракций гемоглобина (HbF, HbА2). Определяемое с помощью радиоактивного хрома (⁵¹Cr) время полураспада (T1/2) меченых эритроцитов укорочено или нормально. Укороченное время полураспада указывает на наличие компонента периферического гипергемолиза.

Нарушение использования железа на нужды эритропоэза (собственно сидероахрезия) проявляется высоким уровнем сывороточного железа (до 225—260 мкг%), почти полным (на 95%) насыщением сидерофиллина железом (независимо от гемо-трансфузий), ускорением клиренса плазмы (через 25—50 мин. вместо 90—100 мин. в норме) при внутривенном введении радиоактивного железа (⁵⁹Fe), усилением кругооборота железа плазмы (1,5—5,9 мг на 100 мл цельной крови вместо 0,4—0,8 мг на 100 мл в норме) при сниженной инкорпорации железа в гем (в эритроидных клетках костного мозга и вышедших в циркуляцию эритроцитах определяется 15— 30% введенного 59Fe вместо 80—90% в норме), при сниженной фиксации ⁵⁹Fe костным мозгом (пониженная радиоактивность над тазовой областью) и повышенной фиксации радиоактивного железа в печени. Десфераловая проба (см. Гемосидероз) резко положительна (увеличение железа в моче после однократного введения 500 мг десферала).

Содержание порфиринов в эритроцитах отражает характер нарушения порфиринового обмена. В то время как при наследственной форме в эритроцитах отмечается повышенное содержание копропорфирина при снижении протопорфирина, приобретенные формы характеризуются высоким содержанием в эритроцитах протопорфирина, что соответствует нарушению гемообразования на предпоследнем этапе.

Костный мозг (по данным пункции грудины) характеризуется абсолютным преобладанием эритроидных клеток. Соотношение лейко/эритро извращено, составляя 1:1 — 0,3 : 1. Среди эритробластов преобладают базофильные и полихроматофильные формы при почти полном отсутствии оксифильных форм. Встречаются PAS-положительные (содержащие гликоген) мегалобластоиды. Подавляющее большинство (до 95%) эритроидных клеток представляют собой сидеробласты, среди которых преобладают кольцевидные формы с грубой, располагающейся перинуклеарно зернистостью, содержащей ионизированное (негемовое) железо (рис. 3). По данным электронной микроскопии, железосодержащий пигмент обнаруживается в цитоплазме и митохондриях сидеробластов в виде мелкодисперсного ферритина, а также в виде более крупных агрегатов («железоносный мицелий»).

При трепанобиопсии (см.) подвздошной кости обнаруживается гиперплазия кроветворной ткани за счет эритроидных форм, а также гемосидероз.

Количественная диспропорция между эритроидной гиперплазией костного мозга и снижением абсолютного числа поступающих в циркулирующую кровь эритроцитов (ретикулоцитов) является морфол, выражением дизэритропоэза, свойственного Ж. а.

Диагноз

Диагноз ставится на основе характерных клинико-лабораторных симптомов и данных семейно-генетического исследования (при наследственной форме). Дифференциальный диагноз при гипохромном типе анемии проводится в основном с железо дефицитной анемией (табл.). Известные трудности представляет дифференциальный диагноз наследственной Ж. а. с малой формой бета-талассемии, для к-рой характерны более высокое содержание HbF и (или) HbA2 и наличие мишеневидных эритроцитов в крови при меньшем числе кольцевидных сидеробластов в костном мозге, а также (при семейно-генетическом исследовании) гетерозиготное носительство гена талассемии у родителей пробанда (см. Талассемия). Необходимо проводить дифференциальный диагноз с прелейкозными состояниями, когда начальная фаза лейкозного процесса, протекающая с пониженной активностью внутриклеточных ферментов, участвующих в биосинтезе гемоглобина, проявляется в виде сидеробластной анемии с появлением в костном мозге атипических, мегалобластоидных форм эритробластов, имитирующих картину эритромиелоза. Лишь появление в костном мозге, а затем и в крови лейкозных бластов (чаще миелобластов) позволяет диагностировать ту или иную форму лейкоза (см.). При развитии вторичного гемосидероза сидероахрестическую анемию необходимо дифференцировать с первичным гемохроматозом (см.), который может быть отвергнут как в результате отсутствия характерных для него признаков (интенсивной диффузной пигментации покровов, полицирроза органов), так и по наличию не свойственных ему признаков (анемии, высокого костномозгового сидеробластоза, нарушения порфиринового обмена).

Таблица. Дифференциально-диагностическая характеристика железодефицитных и железорефрактерных анемий

Виды анемий	Показатели
морфологические	биохимические	радиометрические	клинические	реакция на введение железа
в крови	в костном мозге	в крови	в моче
Патология эритроцитов	Патология эритрокариоцитов	сывороточное железо	железосвязывающая способность сыворотки	Насыщенность трансферрина	негемовое железо в эритроцитах	суточное выведение железа (десфераловая проба)	поступление 59Fe в костный мозг
Железодефицитные	Наличие микроцитов, аннулоцитов	Микронормобластов, сидеробластов меньше 20% или отсутствуют	Понижено	Высокая	Низкая	Понижено или отсутствует	Низкое или отсутствует	Ускорено	Трофическое изменение ногтей (койлонихия), извращение вкуса, обоняния	Введение железа эффективно (и показано)
Железорефрактерные	Наличие нормомакроцитов, сидероцитов, овалоцитов, мишеневидных эритроцитов	Макронормобластов, сидеробластов больше 80%, преобладают кольцевидные формы	Повышено	Низкая или отсутствует	Высокая, почти полная	Повышено	Высокое (гемосидероз тканей и органов)	Замедлено	Симптомы цирроза печени и поражения поджелудочной железы, сердечная недостаточность	Введение железа неэффективно (и противопоказано)

Лечение

Лечение зависит от формы Железорефрактерной анемии. При вторичных симптоматических анемиях показано лечение основного заболевания. При токсических формах, возникающих в связи с воздействием лекарственных препаратов, а также свинца, отмена лекарства или отстранение больного от влияния токсического агента (свинца) может привести к выздоровлению и без лечения. При наследственной (у 50% больных) и приобретенной пиридоксин-респонсивной форме исчезновение или уменьшение признаков анемии и гиперсидеремии достигается парентеральным введением витамина B₆ в больших дозах (100—1000 мг в день) в виде 5% р-ра. В отдельных случаях, относящихся к истинным пиридоксин-дефицитным анемиям, полный гематол, эффект получают при введении минимальных доз пиридоксина (1—5 мг в день внутрь). У некоторых больных благоприятный эффект отмечается лишь при введении пиридоксаль-5-фосфата. Положительный эффект лечения выражается в быстром (через 5—7 дней) повышении количества ретикулоцитов, повышении гемоглобина, уменьшении сывороточного железа. С целью предотвращения рецидива болезни прием пиридоксина следует повторять через каждые 8—10 нед. У некоторых больных наследственной сидероахрестической анемией положительный эффект достигается назначением аденила в виде внутримышечных инъекций по 200—250 мг в день. При мегалобластном сдвиге эритропоэза показано дополнительное введение фолиевой к-ты, печеночного экстракта. Гормональная терапия (глюкокортикоиды, стероидные андрогены), спленэктомия неэффективны. С целью выведения излишков железа применяют железосвязывающие средства. Наиболее эффективно применение десферала (десферриоксамин, дефероксамин В). Систематическое введение этого препарата в дозах 500—1000 мг в день внутримышечно или внутрь (в капсулах во время приема пищи) ежемесячно в течение 10 дней способствует выведению железа из органов с мочой, а также через кишечник, оказывая одновременно ингибирующее влияние на энтеральную абсорбцию железа. В среднем ежедневная потеря железа с мочой при введении десферала составляет от 30 до 80 мг в день. В период лечения десфералом содержание аккумулированных в эритроцитах порфиринов снижается до нормальных цифр, что объясняется выведением из организма ионов железа, которые блокируют активные SH-группы ферментов, участвующих в синтезе гема. При тяжелых анемиях введение десферала сочетают с переливаниями эритроцитной массы.

Прогноз

Прогноз зависит от формы Железорефрактерной анемии и эффективности проводимого лечения; в случае развития сердечной недостаточности прогноз неблагоприятный.

Профилактика

Применение витамина B₆ в случаях использования препаратов, способных вызвать нарушение содержания пиридоксина. Соблюдение профилактических мероприятий на производстве при возможности свинцовой интоксикации.

Библиография: Берлинер Г. Б., Басова Т. П. и Менделеев И. М. К вопросу о вторичной сидероахрезии при хроническом миелоидном лейкозе, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 14, № 12, с. 35, 1969, библиогр.; Идельсон Л. И. Нарушения порфиринового обмена в клинике, Л., 1968, библиогр.; Кассирский И. А. и Алексеев Г. А. Клиническая гематология, с. 207, М., 197 0, библиогр.; Турбина Н. С. и др. Случай сидеробластной анемии, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 20, № 8, с. 52, 1975; Вjоrkman S. E. Chronic refractory anemia with sideroblastic bone marrow, Blood, v. 11, p. 250, 1956; Bourne M. S., Elves M. W. a. Israels М. С., Familial pyridoxine-responsive anaemia, Brit. J. Haemat., v. 11, p. 1, 1965; Djaldetti M. а. о. Clinical and ultrastructural observations in primary acquired sideroblastic anemia, Nouv. Rev. frang. Hemat., t. 15, p. 637, 1975, bibliogr.; Heilmeyer L. u. Clotten R. Die Storungen der Porphyrinsynthese bei den sideroachresti-schen Anamien, Schweiz, med. Wschr., S. 934, 1960, Bibliogr.; Verwilghen R. a. o. Antituberculous drugs and sideroblastic anaemia, Brit. J. Haemat., v. 11, p. 92, 1965, bibliogr.; Wintrobe М. М. а. о. Clinical hematology, Philadelphia, 1974; WohlerF. The treatment of haemochromatosis with desferrioxamine, Acta haemat. (Basel),v. 30, p. 65, 1963, bibliogr.